ÖZET

Amaç:

Latent tüberkülöz ile ilişkili serpijinöz koroidit (SK) ve multifokal serpijinoid koroidit (MSK) tanılı hastalarda anti tüberküloz tedavi (ATT) ile immünomodülatuvar (İMT) tedavi sonuçlarını karşılaştırmak.

Gereç ve Yöntem:

Latent tüberküloz ile ilişkili SK ve MSK tanısı alan 28 hastanın dosyası demografik veriler, muayene bulguları ve aldıkları tedavileri açısından retrospektif değerlendirildi. Hastalar aldıkları tedaviye göre 2 gruba ayrıldı. Grup 1: ATT ve kortikosteroid (KS) tedavi alan 12 MSK ve 5 SK bulguları olan toplam 17 hasta, grup 2: Konvansiyonel İMT, interferon alfa-2a ve/veya KS alan 9 MSK ve 2 SK bulguları olan 11 hasta.

Bulgular:

Grup 1’de 1 yıl ATT+KS tedavi sonunda 12/12 MSK ve 3/5 SK (toplam 15/17) hastasında bulgular inaktifti. ATT sonlandıktan sonra 1 SK ve 1 MSK hastasında 2. ve 7. ayda yeni aktivasyon gelişti. ATT’ye cevap vermeyen 2 SK hastasında ve rekürrens olan 2 (SK, MSK) hastada İMT ± KS tedavisi ile remisyon sağlandı. Grup 2’de 1 yıllık İMT ± KS tedavi sonunda 7/9 MSK ve 2/2 SK (toplam 9/11) hastada bulgular inaktifti. İki MSK hastasında 2 ve 112 ay sonra reaktivasyon gözlendi. Birinci yılda aktif olan 2 MSK ve reaktivasyon gözlenen 2 MSK hastasında lokal/sistemik KS ve İMT modifikasyonu ile remisyon elde edildi. Kümülatif steroid dozu 2. grupta daha yüksekti. MSK hastalarının almış oldukları tedaviye göre karşılaştırmasında ATT almış olan 9/12 hastada remisyon elde edilirken İMT almış olan 4/9 hastada remisyon sağlandı (p=0,203). ATT almış olan 1/5 SK hastasında remisyon sağlanmış olup İMT alan 2/2 hastada remisyon elde edildi (p=0,142).

Sonuç:

Bu küçük hasta serisi, istatistiksel anlamlı bir sonuç saptanamamakla birlikte latent tüberküloz ile ilişkili MSK tedavisinde ATT’nin ilk seçenek olarak uygulanabileceğini, SK tedavisinde İMT’ye cevap alınamazsa ATT uygulanabileceğini düşündürmektedir.

Giriş

Serpijinöz koroidit (SK) ve multifokal serpijinoid koroidit (MSK) aynı spektrumda yer almakla birlikte, farklı klinik morfolojik özelliklere sahip üveit antiteleridir. SK kronik, progresif, rekürren ve sıklıkla bilateral tutulum gösteren, etiyopatogenezi tam olarak bilinmeyen intraoküler enflamatuvar bir hastalıktır. Tipik olarak peripapiller başlayıp üzerindeki retina pigment epiteli ve dış retina katlarında da tutulum göstererek perifere doğru parmaksı uzantılar şeklinde jeografik yayılım ile karakterizedir.1,2 Literatürde serpijinöz benzeri koroidit, serpijinoid koroidit, multifokal SK ve ampijinöz koroidit olarak da adlandırılmış olan MSK ise çok odaklı progresif veya difüz koroidit ile karşımıza çıkabilir.3,4,5,6,7,8 Serpijinöz koroidite benzer şekilde kronik, progresif, rekürren seyir göstermesine karşılık, SK’dan farklı olarak jukstapapiller alan dışında arka kutup, midperifer ve periferde multifokal irregüler jeografik lezyonlar ile karakterizedir ve oküler tutulum sıklıkla tek taraflıdır.1

İlk olarak 2003 yılında Gupta ve ark.3 tarafından MSK’nin klasik serpijinöz koroiditten klinik olarak farklı olduğu ve latent tüberkülöz (TB) ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda MSK hastalarından alınan hümör aköz ve vitreus örneklerinde Mycobacterium tuberculosis DNA’sının pozitif olduğu gösterilmiştir.4,9 SK ise immün aracılı enflamatuvar bir hastalık olarak tanımlanmakla beraber Mycobacterium tuberculosis basilinin hastalık gelişiminde tetikleyici faktör olduğu gösterilmiştir.10,11,12,13 Bu iki hastalığın etiyopatogenezi ve tedavisi günümüzde hala tartışmalıdır.

Bu çalışmada latent TB ile ilişkili SK ve MSK hastalarında uygulanan anti TB tedavi (ATT) sonuçlarının immünomodülatuvar tedavi (İMT) sonuçları ile karşılaştırılması amaçlanmaktadır.

Gereç ve Yöntem

Ocak 1995 - Aralık 2013 yılları arasında İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Göz Anabilim Dalı Uvea biriminde SK ve MSK tanısı alan 62 hastanın dosyası retrospektif olarak incelendi. Hastaların yaş, cinsiyet gibi demografik verileri, başvuru şikayeti, şikayet süresi, sistemik ve oküler hikayeleri, dış merkezde aldıkları tanı ve tedavileri incelendi.

Klinik bulguları SK veya MSK ile uyumlu olan, Purified Protein Derivative (PPD) testi sonucu 15 mm’nin üzerinde ve/veya interferon-gama salınım testi (İGST) (Quantiferon-TB Gold, ELISPOT) sonucu pozitif olan, manifest ekstraoküler TB bulunmayan, 12 ay düzenli takibi olan ve düzenli tedavi alan hastalar çalışmaya dahil edildi.

On iki aydan az takibi olan, düzensiz takip veya tedavisi olan ve latent TB saptanmayan 34 hasta çalışma dışında bırakıldı.

Hastaların en iyi düzeltilmiş Snellen eşeli ile ölçülen görme keskinlikleri istatistiksel inceleme için Logarithm of the minimum angle of resolution (LogMAR) eşeline dönüştürüldü. Biyomikroskopik muayenede ön segment bulguları, funduskopik muayenede SK ve MSK lezyonların durumu değerlendirildi. Ek olarak hastaların fundus fotoğrafları, optik koherens tomografi, floresein anjiyografi ve varsa indosiyanin yeşili anjiyografi görüntüleri değerlendirildi.

Hastalar aldıkları tedaviye göre 2 gruba ayrıldı. Grup 1; ATT ve kortikosteroid (KS) tedavi alan 12 MSK ve 5 SK bulguları olan toplam 17 hastadan oluşmaktaydı. Hastalar ATT olarak 2 ay 4’lü (izoniazid 300 mg/gün, rifampisin 600 mg/gün, pirazinamid 2 mg/gün, etambutol 1500 mg/gün) ve 10 ay 2’li (izoniazid 300 mg/gün, rifampisin 600 mg/gün) ATT aldı. Grup 1’deki hastaların relaps esnasında almış oldukları tedavi Tablo 1’de gösterilmektedir.

Grup 2; konvansiyonel İMT, interferon veya KS monoterapi alan 9 MSK ve 2 SK bulguları olan 11 hastadan oluşmaktaydı. Grup 2’deki hastaların relaps esnasında almış oldukları tedavi Tablo 2’de gösterilmektedir.

Grup 1 ve grup 2’deki hastaların tedavi öncesi görme seviyeleri, 1 yıllık tedavi sonrası görme seviyeleri ve en son muayenede olan görme seviyeleri iki grup arasında karşılaştırıldı. Bir yıl boyunca alınan kümülatif sistemik KS dozu iki grupta hesaplandı ve iki grup arasında karşılaştırıldı.

Bir yıllık tedavi süresi sonunda hastalığın aktif olup olmadığı, relaps sayısı ve remisyon süresi hesaplandı. Aktif koroidit varlığı aktivasyon kriteri olarak değerlendirildi. Remisyon, son ataktan itibaren en az 1 yıl yeni koroidit aktivasyonu gelişmemesi olarak kabul edildi.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analiz için gruplar arası remisyon elde edilen hasta oranlarının karşılaştırmasında Fischer Exact test; iki grup arası vizyon ve kümülatif steroid dozu karşılaştırmasında Mann-Whitney U testi kullanıldı.

Bulgular

Çalışmaya toplam 21 MSK ve 7 SK hastası dahil edildi. MSK hastalarının ortalama yaşı 35,8±11,6 yıl iken SK hastalarının ortalama yaşı 44,6±12,8 yıl idi.

Grup 1’de 1 yıl ATT + KS tedavisi alan 11 erkek, 6 kadın olmak üzere toplam 17 hastanın 29 gözü yer aldı. Hastaların başvuru anındaki ortalama yaşı 40,9±12,6 (28-64) yıl idi. On iki hastada MSK, beş hastada ise SK bulguları mevcuttu. On iki hastada bilateral, 5 hastada tek taraflı tutulum mevcuttu. Serpijinöz koroiditi olan 2 hasta ATT öncesi 25 ve 101 ay İMT aldı ve reaktivasyon nedeniyle bu hastalara ATT başlandı, diğer hastalarda ATT ilk seçenekti.

Grup 2’de 1 yıl İMT ± KS alan 7 erkek, 4 kadın toplam 11 hastanın 18 gözü yer aldı. Hastaların başvuru anındaki ortalama yaşı 33,4±10,8 (20-50) yıl idi. Dokuz hastada MSK, iki hastada SK bulguları mevcuttu. Yedi hastada bilateral ve 4 hastada tek taraflı tutulum mevcuttu. Grup 2’deki tüm hastalar sistemik KS tedavisi almakla beraber 2 hasta ek olarak interferon alfa-2a, 2 hasta azatioprin, 4 hasta ise azatioprin ve siklosporin kombine tedavisi aldı.

Grup 1’de 1 yıl ATT + KS tedavi sonunda 12/12 MSK ve 3/5 SK (toplam 15/17) hastasında bulgular inaktifti. ATT sonlandıktan sonra 9 MSK ve 1 SK 1-6 yıl ilaçsız remisyonda kaldı (p=0,100). Bir SK ve 1 MSK hastasında 2. ve 7. ayda yeni aktivasyon gelişti. ATT’ye cevap vermeyen 2 SK hastasında ve rekürrens olan 2 (SK, MSK) hastada İMT ± KS tedavisi ile inaktivite sağlandı (Tablo 1).

Grup 2’de 1 yıllık İMT ± KS tedavi sonunda 7/9 MSK ve 2/2 SK (toplam 9/11) hastada bulgular inaktifti ve 4 MSK hastası 1-3 yıl, 2 SK hastası 6-13 yıl ilaçsız remisyonda kaldı (p=0,454). İki MSK hastasında 2 ve 112 ay sonra reaktivasyon gözlendi. Birinci yılda aktif olan 2 MSK ve reaktivasyon gözlenen 2 MSK hastasında lokal/sistemik KS ve İMT modifikasyonu ile remisyon elde edildi (Tablo 2).

Multifokal serpijinoid koroidit hastalarının almış oldukları tedaviye göre karşılaştırmasında ATT almış olan 12 hastadan 9’unda remisyon elde edilirken İMT almış olan 9 hastadan 4’ünde remisyon sağlandı (p=0,203). ATT almış olan 5 SK hastasından sadece 1’inde remisyon sağlanmış olup İMT alan 2 hastada da remisyon elde edildi (p=0,142).

Grup 1’deki hastaların tedavi öncesi, 1 yıllık tedavi sonrası ve son muayenedeki LogMAR görme keskinlikleri ortanca değerleri sırasıyla 0,4, 0,5 ve 0,3 idi; grup 2’deki hastaların tedavi öncesi, 1 yıllık tedavi sonrası ve son muayenedeki LogMAR görme keskinlikleri ortanca değerleri sırasıyla 0,8; 0,4 ve 0,3 olarak değerlendirilmiştir. Grup 1 ve grup 2 tedavi öncesi ve 1 yıllık tedavi sonrası vizyon değerleri karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,287).

Bir yıllık tedavi sırasında grup 1’de kümülatif prednizolon eşdeğeri ortalama KS dozu 1150±859 mg olarak hesaplanırken grup 2’de ise ortalama doz 1907±1979 mg olarak saptandı (p=0,057).

Tartışma

Ülkemizde oluğu gibi dünyada da SK ve MSK insidansı net olarak bilinmemektedir. Serpijinöz benzeri koroidit (MSK) ile ilgili en geniş olgu serili çalışma TB açısından endemik bir bölge olan Hindistan’da 2003 yılında Gupta ve ark.3 tarafından yapılmıştır ve bu çalışmaya 126 hasta dahil edilmiştir. Avrupa ve Amerika’da SK ve MSK epidemiyolojik verileri bilinmese de, bu ülkelerde yapılan çalışmalarda bu hastalığın nadir olduğu belirtilmektedir.1,2,6,7,9 Ülkemizde 20. yüzyıl sonlarına doğru TB olgularında anlamlı azalma gözlense de günümüzde latent TB insidansının gelişmiş ülkelerden daha yüksek olduğu düşünülmektedir.14 Kliniğimizde 1995-2013 arası 63 hastaya SK ve MSK tanısı konmuş idi. Hindistan’da ve Türkiye’de SK ve MSK olgularının daha sık görülmesi, latent tb insidansının gelişmiş ülkelerden daha yüksek olmasına bağlı olabilir. Bu durum, SK ve MSK etiyolojisinde latent TB’nin rolü olduğunu desteklemektedir.

SK ve MSK hastalığında cins ayrımı olmadığı kabul edilmektedir. Fakat SK’nin erkeklerde daha sık gözlendiğini ilk Blumenkranz ve ark.15 ifade etmiştir. Yine Gupta ve ark.3 çalışmasında MSK’nin erkeklerde 2 kat daha sık gözlendiği bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda da hem SK hem MSK hastalarında erkek üstünlüğü (E:K=18:10) gözlenmektedir.

Literatürde SK’nin beyaz popülasyonda dördüncü ve beşinci dekatta görüldüğü ve genç hastalarda nadir görüldüğü ifade edilmiştir.16 Hindistanda yapılan çalışmalarda MSK hastalığının daha genç kişilerde görüldüğü öne sürülmüştür. Gupta ve ark.3 çalışmasında MSK hastalarında ortalama yaş 30 idi, Madhavan ve ark.17 çalışmasında ise 31 olarak bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda ise literatür ile uyumlu şekilde MSK hastalarının ortalama yaşı 35,8 yıl iken SK hastalarının ortalama yaşı 44,6 yıl idi. Ayrıca önceki çalışmalara benzer şekilde MSK ve SK hastalarımızın çoğunda bilateral tutulum vardı.

Sepijinöz koroidit ve MSK tanısı kliniktir ve hastalara tipik fundus bulgularına dayalı tanı koyulur. Serpijinöz benzeri koroiditin klinik morfolojisi otoimmün klasik serpijinözden farklı olup, hastalığın latent TB’si olan hastada TB basiline karşı aşırı duyarlılık sonucunda oluştuğu düşünülmektedir. Latent TB’yi tespit etmek için kullanılan tüberkülin deri testleri dünyada en yaygın kullanılan testlerdir. Fakat bu testin yalancı negatif ve yalancı pozitif durumlarının olması bu testin güvenirliğini azaltmaktadır. Son yıllarda daha duyarlı İGST’lerin kullanıma girmesi latent TB tanısında önemli katkı sağlamıştır. Çalışmamızda grup 1’de tüm hastalara ATT başlamadan önce İGST uygulanmıştı ve pozitif sonuç elde edilmişti. Aynı grupta 14/17 hastaya PPD uygulanmış, ve test uygulanan 14 hastanın 3’ünde test sonucu 15 mm altında saptanmıştı. Klinik olarak MSK düşünüp İGST uyguladığımız hastaların hepsinde sonuç pozitifti. İGST’nin sonucunun güvenirliği üretici firmaların yaptığı çalışmalarda %90-95 olarak ifade edilmektedir.18 Bizim çalışmamızda hastaların %100’ünde bu test pozitif olarak saptansa da Mackensen ve ark.9 çalışmasında İGST’nin güvenirliği serpijinöz benzeri koroiditlerde oldukça düşük saptanmıştır (%52). Aynı çalışmada ATT uygulanan 4 hastanın tedavi sonrası İGST sonucu hala pozitif idi. Bu durum İGST’nin hasta takibinde kullanılamayacağına işaret etmektedir.

İGST gibi polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) testi de serpijinöz benzeri koroidit tanısında yeni yardımcı yöntem sayılmaktadır. Gupta ve ark.3 çalışmasında serpijinöz benzeri koroiditli 7 hastadan alınmış aköz veya vitre örneğinden 5’inde (%71,4) PCR test sonucu TB açısından pozitif saptanmıştı. Çalışmada hiçbir hastada bu yöntem kullanılmadı.

Sepijinöz koroidit ve MSK tanısı klinik verilere dayalı olsa da tedavisi tüm dünyada tartışmalı bir konudur. Tüberkülozun endemik olmadığı ülkelerde SK otoimmün kökenli bir hastalık olarak kabul edildiği için tedavisinde immünosüpresif ajan kullanımı önerilmektedir. Öncelikle aktif koroidit bulgularının yüksek doz KS ile tedavisi, daha sonra uzun vadede rekürrensleri önlemek için İMT kullanımı güncel tedavi yaklaşımıdır.19 Literatürde hangi immünomodülatuvar ajanın SK tedavisinde daha etkili olacağına dair ortak bir görüş bulunmamaktadır. T hücre inhibitörleri, antimetabolitler, alkilleyici ajanlar ve biyolojik ajanlar günümüzde kullanılmakta olan farklı tedavi alternatifleridir.

Çalışmamızda grup 1 ve 2 deki klasik SK olgularının tedaviye cevapları çelişkilidir. Grup 1’de bulguları klasik SK ile uyumlu olup İGST sonucunda latent TB saptanan 5 hastaya ATT ± KS tedavisi uygulanmış olmakla beraber tedavi bitiminde 2 hastada hastalık aktivitesi devam etmekteydi ve 1 hastada tedavi sonlandırıldıktan 2 ay sonra aktifleşme gözlendi. ATT uygulanan bu 5 hastanın 3’ünde tedavinin yeterince başarılı olmaması belki zaten popülasyonumuzda yüksek oranda latent TB pozitifliği ile rastlantısal bir ilişki olabileceğini düşündürmektedir. Diğer yandan tedavinin başarılı olduğu 2 hasta daha önce İMT + KS tedavi ile hastalığı kontrol altına alınamayan hastalar idi. Bu hastalarda ise koroiditin latent TB ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. ATT uygulanmayan grup 2’de ise klasik SK tanısı olan 2 hasta yer alıyordu, bu hastalara İMT + KS tedavi uygulanmıştı. Bir yıllık tedavi sonucunda 2 hastada bulgular inaktifti ve takipte relaps gözlenmedi. Bu çelişki klasik SK hastalarında latent TB saptanması durumunda ATT’nin başlatılıp başlatılmamasına dair soru işaretleri bırakmaktadır.

Hindistan’da yapılan çalışmalarda latent TB ile ilişkili serpijinöz benzeri koroidit olgularında atakları azaltmak ve uzun süreli remisyonu sağlamak için ATT’nin başarılı olduğunu belirtilmiştir.20 Almanya’da yapılan Mackensen ve ark.9 çalışmasında da ATT uygulanan serpijinöz benzeri koroiditli hastalarda relapssız remisyon saptanmıştır. Benzer şekilde bizim çalışmamızda da MSK tanısı olan hastaların büyük çoğunluğunda 1 yıllık ATT ± KS sonucu remisyon elde edildiği gösterilmektedir. Sadece 1 hastada 7 ay sonra relaps gözlenmiştir. Öte yandan İMT ± KS alan MSK grubundaki hastalardan 1 yıllık tedavi sonunda 2 hastada hastalık aktivitesi devam ederken 2 hastada da zaman içerisinde relaps gözlendi. Bu sonuçlara dayanarak MSK tanısı olan hastalarda ATT’nin daha başarılı olduğu söylenebilir. Ayrıca kümülatif KS dozu grup 1’de daha düşük olması ATT’nin etkinliğini gösteren dolaylı bir veridir. Aktif enflamasyonu kontrol altına almak için grup 2’de daha yüksek doz ve daha uzun süre KS kullanımı gerekmiştir.

Sonuç

SK ve MSK etiyopatogenezi ve tedavisi tartışmalı bir konudur. Literatürde SK otoimmün bir hastalık olarak tanımlanırken MSK’nin TB ile ilişkili olduğu bildirilmektedir. Ülkemizdeki hasta popülasyonunda latent TB’nin sık olması ve SK hastalarında da latent TB saptanabilmesi tedavi yaklaşımında sorun yaratmaktadır. Çalışmamızda hasta sayısının az olması nedeniyle istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç elde edilememesine karşılık, literatür ile uyumlu olarak MSK tedavisinde ATT’nin daha etkili olabileceği izlenimi alınmıştır. Konu ile ilgili daha geniş olgu serilerinde prospektif çalışmalar gerekmektedir.

Etik

Etik Kurul Onayı: İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, 2014/544, Hasta Onayı: Tedavi öncesi hastalardan aydınlatılmış onam alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışındaki kişilerce değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: Merih Oray, İlknur Tuğal-Tutkun, Tülin Çağatay, Konsept: İlknur Tuğal-Tutkun, Zaur Zakiev, Merih Oray, Dizayn: İlknur Tuğal-Tutkun, Zaur Zakiev, Merih Oray, Veri Toplama veya İşleme: Zaur Zakiev, Merih Oray, Analiz veya Yorumlama: İlknur Tuğal-Tutkun, Zaur Zakiev, Merih Oray, Literatür Arama: İlknur Tuğal-Tutkun, Zaur Zakiev, Merih Oray, Yazan: Merih Oray.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.