ÖZET
Kalıtsal metabolik hastalıklarda göz tutulumu primer veya sekonder olarak gelişebilmektedir. Metabolik hastalıklarda meydana gelen oküler bulgular izole olarak gözlenebilmekte veya diğer sistemik bulgulara eşlik edebilmektedir. Patogenezden genellikle oluşan anormal metabolitlerin toksik etkisi veya normal metabolitlerin birikimi sorumlu tutulmaktadır. Kornea tutulumu özellikle mukopolisakkaridoz grubu hastalıklarda keratoplasti gerektirecek düzeyde ciddi olabilmektedir. Katarakt, en sık glukoz metabolizma hastalıklarında gözlenmektedir. Katarakt dışında homosistinüri, sulfid-oksidaz eksikliği ve hiperlizinemide özellikle lens subluksasyonu sıktır. Lipid metabolizma bozuklukları ve lizozomal hastalıklarda retinopati gözlenirken, gyrate atrofide tipik korioretinal atrofi bulguları mevcuttur. Mitokondrial hastalıklar, lizozomal hastalıklar ve lökodistrofilerde optik nöropati izlenebilmektedir. Retina ve optik sinir tutulumları çoğunlukla tedavi ile geri dönüşü olmayan kalıcı hasarlar bırakmaktadırlar. (Turk J Ophthalmol 2011; 41: 43-8)
Giriş
Kalıtsal metabolik hastalıklarda oftalmolojik bulguların fark edilmesi ve yorumlanması, özellikle yenidoğan ve bebeklerde metabolik hastalıkların tanısı ve aileye verilen genetik danışmanlık açısından oldukça önem taşımaktadır. Metabolik hastalıklarda oküler semptomların çeşitliliği ve eşlik eden sistemik bulgular nedeniyle tanıda güçlükler yaşanmaktadır. Bu noktada aile hikayesi, sistemik ve oküler bulguların detaylı bir şekilde sorgulanması çok önemlidir. Sistemik tutulum ile birlikte seyreden veya tek başına olan oküler hastalıklara ait 200’den fazla genetik oküler hastalık loküsü saptanmıştır.1,2 Metabolik hastalıklarda oküler anomalilerin başlangıcı değişiklik göstermekle birlikte özellikle bebeklik ve erken çocukluk dönemlerine rastlamaktadır. Metabolik hastalık saptandığında oküler tutulum olmasa bile sonradan gelişebilecek tutulumu saptamak ve erken tedaviyi düzenlemek için takiplerde düzenli oftalmolojik muayene gereklidir. İşitme azlığı, nörolojik, kardiovasküler, gastrointestinal, renal, hormonal, kas-iskelet sistemi ve cilt tutulumları saptanan bebek ve çocukların değerlendirilmesinde detaylı bir oftalmolojik muayene ile pediatristlerin işbirliği gerekmektedir. Bu derlemede, kornea, lens, retina ve optik sinir tutulumları ile giden çeşitli metabolik hastalıkların oküler bulgularına değinilmiştir.
Metabolik Hastalıklar ve Kornea
Mukopolisakkaridozlar (MPS), glukozaminoglikan katabolizmasından sorumlu olan lizozomal asit hidrolaz enzim eksikliği sonucunda dermatan sulfat, heparan sulfat ve keratan sulfat birikimi ile seyreden bir lizozomal hastalık grubudur. X’e bağlı resesif geçişli olan Hunter sendromu (MPS tip II) dışında bütün tipler otozomal resesif geçişlidir. Kornea stromasında ekstrasellüler matrikste bulunan major mukopolisakkaridler keratan sulfat, kondroitin sulfat ve dermatan sulfatdır. Heparan sulfat kornea stromasında yer almazken retina ve merkezi sinir sistemi ekstrasellüler matriksinde mevcuttur. Kornea stroması ve keratositlerde, bazen epitel ve endotel tabakasında keratan sulfat ve dermatan sulfat birikimi kornea bulanıklığına neden olurken, retinada heparan sulfat birikimi retinopati ve optik nöropatiye neden olmaktadır.1,3,4 Hastalarda kornea bulanıklığı, fotofobi, glokom, retinopati ve optik atrofi saptanabilir. Hurler sendromunda (MPS tip I) kornea doğumda saydamdır ancak hızla avasküler kornea opasifikasyonu başlar. İlk olarak ön stromada ortaya çıkan gri punktat opasiteler, arka stroma ve endotel tabakasına yayılarak yaygın buzlu cam görünümüne neden olur.5 Scheie sendromunda (MPS tip V), Hurler sendromu ile aynı gende alelik mutasyon mevcuttur. Doğumda ya da yenidoğan döneminde, özellikle periferde yoğun olan kornea bulanıklığı gelişir.5 Hunter sendromunda (MPS tip II) belirgin kornea tutulumu gözlenmezken, Sanfilippo sendromunda (MPS tip III) korneada glukozaminoglikan birikimi nadiren gözlenir.40 Morquio sendromumda (MPS tip IV) kornea bulanıklığı genellikle ilk dekadın sonuna doğru belirginleşir.5 Maroteaux-Lmy (MPS tip VI) ve Sly sendromunda (MPS tip VII) da kornea opasifikasyonu izlenmektedir.7 Mukopolisakkaridozlarda keratoplasti sonrasında donor grefonda tekrar glukozaminoglikan depolanması gelişebilir. Mental retardasyon, glokom, retinopati ve optik atrofi nedeniyle keratoplasti sonrasında görsel beklenti düşüktür.
Ailesel hiperkolesterolemdei kapak, konjonktiva ve korneada lipid birikimi (korneal arkus) gözlenebilir. Lesitin-kolesterol açiltransferaz eksikliğinde korneal arkus ve görmeyi azaltmayan stromal bulanıklık mevcutken, Balık gözü hastalığında görmeyi azaltan gri-beyaz-sarı odaklar ve stromal bulanıklık vardır.
Fabry hastalığı dışında otozomal resesif geçişe sahip olan sfingolipidozlar özellikle retina ve merkezi sinir sisteminde lipid birikimi ile seyrederler. a-galaktosidaz eksikliği ile karakterize olan Fabry hastalığı X’e bağlı resesif geçişli olup, renal ve kardiovasküler sistem tutulumu da izlenebilir.7 Bazal epitel ve Bowman tabakalarında sfingolipid birikimi sonucu oluşan kornea verticillata (vorteks keratopati) Fabry hastalığı için tipiktir8 (Resim 1). Kornea verticillata, olguların hemen hepsinde mevcuttur ve görmeyi azaltmaz.9 Erkeklerde ilk 4 yaşta, taşıyıcı kız çocuklarında ise ilk 10 yaşta ortaya çıkar. Korneada benzer görünüm amiodaron, klorokin, indometazin ve fenotiazinler gibi bazı ilaç kullanımlarına bağlı olarak da gelişebilir. Ek olarak, konjonktival damarlarda dilatatasyon, tortuosite artışı ve anevrizmalar; arka subkapsüler katarakt ve retinal damarlarda tortuosite artışı saptanabilir.7,8
Tirozin aminotransferaz bozukluğu ile seyreden tirozinemi tip II otozomal resesif geçişlidir.1,10 Korneada şiddetli fotofobi ve epiforaya neden olan rekürren korneal psödodendiritler, erozyon, ülserasyon ve opasifikasyonlar izlenebilir. Psödodendritlerin herpetik keratitten ayrımı tirozinemi tip II’de lezyonların floresan boya tutmaması, bilateral olması, kornea hassasiyetinde azalma olmaması ile yapılabilir.10,11 Epitel defekti epizodları sonucunda korneal vaskülarizasyon ve skarlaşma gelişebilir. Fotofobi ve kornea tutulumu genellikle ilk semptomdur. Fotofobiyi takiben avuçiçi ve ayak tabanında ağrılı hiperkeratotik deri lezyonları ortaya çıkar.12 Diyette tirozin ve fenilalanin kısıtlaması ile kornea ve sistemik tutulumu azaltılabilir.
Sistinozis, otozomal resesif geçişli olup, lizozomal sistein birikimi sonucunda nefropati ve keratopati ile karakterizedir.13 Sistein kristalleri periferik korneada bütün stromada izlenirken, santral stromanın sadece ön 2/3’ünü tutar (Resim 2). İris, lens ve retinada kristal depolanması ilerleyen dönemde gözlenebilir. İnfantil tipte progresif renal disfonksiyon, konjonktiva, trabeküler ağ ve korneada polikromatik sistein kristalleri birikimi gözlenir. Adolesan ve erişkin tipte yaşam süresi daha uzun olup, görme keskinliği çok azalmamakta ancak şiddetli fotofobi saptanmaktadır. Topikal sisteamin damlaları, sistein-sisteamin disulfid kompleksi oluşturarak kristalin depositlerin yoğunluğunu ve fotofobiyi azaltabilir.14
Alkaptonuri, homogentisik asit oksidaz eksikliği nedeniyle bağ dokularının gri-siyah pigmentasyonuyla giden otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. İlk semptom kulak kıkırdağı ve skleradaki pigmentasyondur.11 Konjonktiva, episklera, sklera, horizontal rektus insersiyoları, korneada hiperpigmentasyon görülebilir. Korneada Bowman ve endotel tabakaları seviyesindeki yağ damlacığı şeklindeki hiperpigmentasyonlar sferodial dejenerasyondaki lezyonlara benzerlik gösterirler.
Wilson hastalığında (hepatolentiküler dejenerasyon), karaciğerde bakır taşıyıcı enzim (ATP7B) defekti nedeniyle safra kesesinden bakır atılımında azalma ve karaciğer, böbrek, beyin ve korneada bakır birikimi ile giden otozomal resesif geçişli bir metabolik hastalıktır. Periferik korneada 1-3 mm kalınlığında, limbusa kadar uzanım gösteren Descemet tabakasında bakır birikimi Kayser-Fleischer halkası olarak adlandırılır.1,14 İlk olarak superior korneada oluşmaya başlar ve halkasal olarak tüm periferik korneayı kaplar. Erken dönemde veya korneal arkus varlığında bakır birikimi gonioskopi ile rahatlıkla saptanır. Kayser-Fleischer halkası nörolojik tutulumu olan olguların %99’unda, hepatik tutulumlu yetişkin olguların %70-90’nında mevcutken hepatik tutulumu olan çocukların ancak %30’unda saptanabilir.11,16 Kayser-Fleischer halkası Wilson hastalığı için patognomonik değildir ve primer bilier siroz, kronik aktif hepatit, progresif intrahepatik kolestasis gibi diğer karaciğer hastalıklarında, multipl myelom ve akciğer kanserinde de saptanabilir.17,18 Penisilamin, çinko tedavisi ve karaciğer transplantasyonu ile Kayser-Fleischer halkası kaybolabilir ve bu tedaviye cevabın monitorizasyonunda kullanılabilir.11,19
Metabolik Hastalıklar ve Lens
Galaktozemilerde galaktoz-1-fosfat uridiltransferaz, galaktokinaz, UDP-galaktoz-4-epimeraz enzim eksiklikleri sonucunda galaktoz ve galaktitol depolanması ile mental retardasyon, hepatosplenomegali, anemi oluşur. Kristalin lens hücrelerinde fazla galaktoz ve galaktitol depolanması nedeniyle intraselüler osmotik basınç artar ve lens hücrelerine sıvı geçişi sonucunda katarakt gelişimi gözlenir.1 Galaktozemilerde kataraktın morfolojik yapısı benzerdir. Nükleer (embriyonel nukleusu etkileyen), sütüral, lameller, posterior kortikal veya bunların kombinasyonu şeklinde katarakt saptanabillir.20 Klasik galaktozemilerin yaklaşık %75’inde doğumda veya ilk haftalarda katarakt gelişimi mevcuttur (Resim 3). Nukleus ve korteksin opaklaşmasıyla retroiluminasyonda tipik ‘yağ-damlacığı’ görünümü izlenir. Diette galaktoz kısıtlaması yapılmadığında lensin tamamı opaklaşır ve matür katarakt oluşur.21 Galaktokinaz eksikliğinde sistemik tutulum daha hafif olup genellikle tek bulgu katarakt gelişimidir.21
Wilson hastalığında ön kapsül ve arka kapsülde bakır birikimi sonucunda genellikle görmeyi fazla azaltmayan ayçiceği (sunflower) katarakt gelişimi olur.22 Nukleus ve kortekste bakır depolanması olmaz. Penisilamin tedavisi ile katarakt gerileyebilir.23
Fabry hastalığında izlenen ve glikosfingolipid birikimine bağlı olarak gelişen lentiküler opasiteler sıklıkla arka kapsülde izlenmektedir.7 Lineer, beyaz renkli ve translusen tekerlek benzeri arka kapsül opasiteleri Fabry hastalığı için tipik olduğundan bazen Fabry kataraktı olarak adlandırılmaktadır.24
Metabolik hastalıklarda katarakt dışında kristalin lenste subluksasyon veya luksasyon izlenebilir. Ektopia lentis homosistinüri, hiperlisinemi, sulfid oksidaz eksikliğine sıklıkla eşlik etmektedir. Sistatyonin-b-sentetaz enzim eksikliğinde methionin ve homosistein fazlalığı ile karakterize olan homosistinüride olguların yaklaşık %90’ında genellikle inferiora lens subluksasyonu gözlenmektedir25,26 (Resim 4). Artan homosistein kollajen çapraz bağlanmasını inhibe ederek zonüler dejenerasyona yol açmaktadır.27 Erken tanı ve tedavi lens luksasyonu insidansını azaltmaktadır. Lens dislokasyonlarında pupiller blok ve diğer komplikasyonların gelişiminden önce cerrahi erken dönemde uygulanmalıdır. Günümüzde pars plana vitrektomi ve lensektomi cerrahi lens ekstraksiyonunda etkili ve güvenli bir yöntem olarak kabul görmektedir.28,29
Metabolik Hastalıklar ve Retinal Dejenerasyon
Metabolik hastalıklarda makulada japon bayrağı görünümü özellikle lizozomal hastalıklarda saptanmaktadır. Ganglion hücre tabakasındaki anormal metabolitlerin birikimi sonrasında fovea etrafında ödemli ve soluk görünümlü retina izlenirken, ganglion hücre tabakası içermeyen fovea bölgesinin kırmızı olarak kalması nedeniyle japon bayrağı görünümü izlenmektedir. Tay-Sachs ve Sandhoff hastalıkları, b-hekzoaminidaz bozukluğu sonrasında GM2 gangliosidlerin nöronal lizozomlarda depolanması ve progresif nöronal dejenerasyonla karakterize olan lipidozlardır. Japon bayrağı görünümü erken dönemden itibaren bütün olgularda saptanmaktadır.1 Sandhoff hastalığında ayrıca organomegali ve kemik bozuklukları da izlenebilir. Tay-Sachs’da depo maddesi konsantrik tabakalanma gösteren sitoplazmik cisimciklerden oluşurken, Sandhoff’da bunun yanı sıra fibrogranüler vakuoller içermektedir.30 GM1 gangliosidoziste, b-galaktosidaz eksikliği sonrasında makulada japon bayrağı görünümü infantlarda %50 oranında olmaktadır.31 En sık lizozomal depo hastalığı olan Gaucher hastalığında glukoserebrosid katabolizma bozukluğu nedeniyle hepatosplenomegali, anemi, trombositopeni ve nörodejenerasyon gelişmektedir. Gaucher hastalığında makulada japon bayrağı görünümünün yanı sıra tipik olarak özellikle inferior arkuatta olmak üzere arka kutupta yüzeyel retinal beyaz noktalar görülmektedir. Sfingomyelin depolanması ile giden Niemann-Pick hastalığında retinal tutulum sadece tip A ve tip B’de gözlenmektedir. Tip A’da %50 oranında kornea bulanıklığı, katarakt ve japon bayrağı görünümü saptanırken, tip B’de ise maküler halo izlenmektedir.32
Retinitis pigmentosa (RP) niktalopi, progresif periferik görme kaybı ve anormal ERG cevabı ile karakterize olan ve retina pigment epitel tabakası (RPE)-fotoreseptör kaybı gösteren geniş bir hastalık spektrumudur. Patogenezden fotoreseptörlerin izole primer biyokimyasal defekti, RPE’nin izole biyokimyasal defekti ve jeneralize metabolik hastalıklara sekonder fotoreseptör ve RPE hasarı sorumlu tutulmaktadır.33 MPS’lar içerisinde Maroteaux-Lamy (MPS tip VI) ve Sly (MPS tip VII) sendromları dışında niktalopi ile belirti veren pigmenter retinopati izlenebilir. Sıklıkla, Hurler (MPS tip I) ve Scheie (MPS tip V) sendromlarında azalmış ERG cevabıyla beraber olan RP benzeri kemik spikülleri ve pigmenter retinopati gelişebilir.33 Hunter sendromunda (MPS tip II) azalmış ERG cevabıyla giden progresif retinal dejenerasyon, major oküler tutulumdur.34 Tip 4 mukolipidoziste esas defekt bilinmemekle birlikte GM3 gangliosid birikimi mevcuttur. Fotoreseptör ve ganglion hücre yıkımı ile giden RP benzeri pigmenter retinopati saptanabilir.35 Peroksizomal hastalıkların çoğunda damarlarda attenuasyon, optik sinir solukluğu ve pigmenter retinopati mevcuttur. Zellweger sendromundaki pigmenter retinopati klasik RP’ya benzerken, neonatal adrenolökodistrofi ve infantil Refsum hastalığında periferik retinada kemik spikülleri yerine pigment epitel değişiklikleri ve perifoveal depigmentasyon ile giden retinopati gözlenir.10,36
Kristalin Retinopati ise Bietti’nin kristalin retinopatisi (Resim 5) ve sistinozisde (infantil tip) görülebilen progresif korioretinal atrofi ve retinada kristal birikimine neden olan bir retinopatidir. Bietti’de otozomal dominant ve resesif geçişler bildirilmiştir. Sistemik bir lipid metabolizma bozukluğu olduğu düşünülmektedir. Sistinoziste, sistein kristallerinin retinada birikimi ilk önce periferik retinada pigment epitel değişikliklerine neden olurken ilerleyen dönemlerde makulada sarı hipopigmentasyon ve kristal birikimi görülebilir.37
Gyrate atrofi azalmış ornitin aminotransferaz enzim aktivitesi ve artmış plazma ornitin seviyesi ile giden otozomal resesif geçişli, izole oküler tutulum yapan bir metabolik hastalıktır.10,38 İlk dekadda niktalopi ile bulgu verir. İkinci dekadda midperiferde keskin sınırlı halkasal korioretinal atrofi alanları, zamanla birleşerek tüm retinayı kaplar (Resim 6). Makula geç döneme kadar korunduğu için dördüncü ya da beşinci dekada kadar santral görme korunur. ERG’de amplitüd azalması ve anormal EOG cevabı yanısıra arka subkapsüler katarakt gelişimi sıktır.39,40 Oral pridoksin takviyesi ve diette arjinin kısıtlaması görmenin korunması ve bazı olgularda artmasına neden olmaktadır.41
Metabolik Hastalıklar ve Optik Sinir Tutulumu
MPS’larda optik atrofi, özellikle Hurler sendromunda (MPS tip I) oldukça ağır olabilir.42 Bu nedenle bu hastalarda gerçekleştirilen kornea transplantasyon başarısı azalabilir.7 Hunter (MPS tip II) ve Sanfilippo (MPS tip III) sendromlarında optik sinir tutulumu nadir olmaktadır.7 MPS’larda optik atrofi nedenleri arasında retinal dejenerasyon, glokomatöz optik nöropati, primer optik sinir tutulumu, optik sinir kompresyonu ve hidrosefali yer almaktadır.1 Hurler sendromunda (MPS tip I), optik sinirde glukozaminoglikan depolanması sonucunda lamina kribroza veya optik kanalda kompresyon ve optik sinir ödemi gelişmekte, ilerleyen dönemde optik atrofi ortaya çıkmaktadır.43 Tip 4 mukolipidoziste, ciddi optik atrofi mevcuttur. Krabbe hastalığında (globoid hücre lökodistrofisi), yoğun myelin ve oligodenrit kaybı nedeniyle erken dönemde optik atrofi ve kortikal körlük izlenmektedir.44 Metakromatik lökodistrofide gelişen optik atrofi nedeniyle görmede ciddi kayıp olmaktadır.
Sonuç olarak; kalıtsal metabolik hastalıklarda gözde özellikle kornea, lens, retina ve optik sinirde değişen derecelerde patolojilere sıklıkla rastlanmakta ve bunlara bağlı olarak görme kayıpları ortaya çıkabilmektedir. Bu oküler patolojilerin bir bölümü tedavi edilebilir nitelikte olduğundan görme kaybının önlenmesi veya giderilmesi mümkündür. Ek olarak, oküler bulgular sayesinde sistemik hastalık tanısı erken konulabilmekte ve bazı durumlarda erken tedavi ile hastalık geri dönüşümsüz safhaya erişmeden mevcut bulgular kaybolabilmektedir. Bu nedenle, sözkonusu hastaların mutlaka düzenli oftalmolojik muayeneler ile takipleri yapılmalı ve kalıcı hasar oluşmadan gereken tedavi uygulanmalıdır.