ÖZET

Bebeklerde avasküler periferik retina, birçok pediatrik retinal vasküler hastalığın ortak bulgusu olarak karşımıza çıkabilmektedir ve tanısı sıklıkla güç olmaktadır. Bu derlemede, prematüre retinopatisinden, ailesel eksüdatif vitreoretinopati, Coats hastalığı, inkontinentia pigmenti, Norrie hastalığı ve persistan fetal damar sendromuna, diğer nadir hematolojik durumlara ve telomer bozukluklarına kadar ayırıcı tanıda yer alan her bir hastalığın temel özelliklerinin alanında deneyimli oftalmologlar tarafından tartışılması planlanmıştır.

Giriş

Pediyatrik retinal vasküler hastalıklar, tüm dünyada çocukluk çağında ortaya çıkan körlüğün önde gelen nedenleridir.¹ Bu nedenle retinal vasküler hastalık ile başvuran bir bebeğin doğru ve zamanında tanı alması büyük önem taşımaktadır. Ancak bu genellikle zor olabilir.

Avasküler periferik retina birçok pediyatrik retinal vasküler hastalığın ortak özelliğidir. Hekimler, bu şekilde ortaya çıkabilecek çeşitli hastalıkların ayırıcı tanısına yardımcı olacak temel özellikleri araştırmalıdır. Klinik değerlendirmeye, gebelik yaşı, kilo, doğum öyküsü, neonatal seyir ve sistemik bir bulgu olup olmadığının sorgulandığı ayrıntılı bir tıbbi öykü ile başlanmalıdır. Aile öyküsünde akraba evliliği ve yakın aile veya yakın akrabalarda bilinen oküler hastalık olup olmadığı sorgulanmalıdır. Daha sonra kapsamlı bir oftalmolojik muayene yapılmalıdır. Ayrıca, aile bireylerinin muayene edilmesi genellikle doğru tanı için önemli ipuçları sağlar.

Bu derlemede, alanında deneyimli göz hekimleri, avasküler periferik retina ile başvuran bir çocuk hastanın ayırıcı tanısında yer alan hastalıkların anahtar özelliklerini gözden geçirecektir. Majör ayırıcı tanıda; prematüre retinopatisi (ROP), ailesel eksüdatif vitreoretinopati (AEVR), Coats hastalığı, inkontinentia pigmenti (İP), Norrie hastalığı ve persistan fetal damar sendromu (PFDS) yer alır. Ayrıca, hematolojik ve enflamatuvar hastalıklar ve telomer bozuklukları gibi avasküler periferik retina ile ortaya çıkabilecek diğer nadir hastalıklar da tartışılacaktır.

Prematür Retinopatisi (ROP)

Normal retinal vasküler ağın gelişiminin temel mekanizmaları hakkındaki bilgilerimiz, 1948’de Michaelson² ve daha sonra kedi yavrusuna mürekkep enjeksiyonu yapılarak hazırlanan düz retina preparatlarında doğumda periferik retinada vaskülerize olmayan büyük alanların varlığını gözlemleyen Flower ve ark.³ tarafından yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Michaelson,² Flower ve ark.,³ Smith⁴ ve Chan-Ling⁵ tarafından yapılan çalışmalar, papillayı çevreleyen arka alanların vaskülogenezi, daha periferik damarların anjiyogenezi ve bunu takiben vasküler ağın periferik retinaya doğru ilerlemesi gibi vasküler ağın gelişiminin altında yatan mekanizmaların tanımlanmasına katkıda bulunmuştur. Retinal vasküler ağın oluşumu 14.-15. gebelik haftaları arasında optik disk çevresinde patent yüzeyel kapiller pleksus görünümü ile başlar ve gelişimine anjiyogenez aracılık eder. İç vasküler pleksus hızla gelişir ve 32 haftada sınırlarına ulaşır, geriye küçük bir avasküler retina alanı kalır.⁶ Daha derin vasküler pleksus gelişimi, aktivitenin başlangıcına karşılık gelecek şekilde, gebeliğin yaklaşık 24. haftasında perifoveal bölgede başlar. Retinal derin pleksus anjiyogenezi fovea çevresinden başlar ve fotoreseptörlerin matürasyonu ve buna bağlı metabolik talepteki artış ile yönlendirilir. Derin pleksus doğumda sınırlarına ulaşır.⁵ Normal gelişim sırasında retinal vasküler yapı, retinanın metabolik gereksinimlerini karşılamak için kapiller damar yoğunluğunu artırarak sürekli yeniden modellenir.

Retinal vasküler gelişim hakkında bilgi sahibi olmak, hekimlerin erken doğumdan sonra ROP’un ilk fazını karakterize eden gecikmiş retinal vaskülarizasyonun (ekstansiyon, topografi, damar dallanması, kapiller dansite) özelliklerini tanımalarına olanak sağlar.⁴ Bunu takiben, persistan avasküler retina, ROP’nin ikinci fazının dönüm noktası olan VEGF aracılı vazoproliferasyonu uyarır (Şekil 1).⁴ Lazer fotokoagülasyon, VEGF’nin üretildiği avasküler retinayı ortadan kaldırmak için yapılır. Diğer taraftan, faz 2’de vazoproliferasyonun inhibisyonu için anti-VEGF ilaçların kullanılması, avasküler retinanın anormal şekilde persistan kalmasına yol açar (Şekil 2). Persistan avasküler retina, şiddetli ROP nedeniyle bevacizumab ile tedavi edilen preterm bebekler ile yapılan çalışmalarda kanıtlandığı gibi, vazoproliferasyonun reaktivasyonunu veya nüksünü uyarabilir.⁷

Persistan periferik avasküler retina, yeni ICROP 3’te (“International Classification of Retinopathy of Prematurity”) “PAR” olarak tanımlanmaktadır,⁸ ve akut fazdaki ROP şiddeti ile veya fotokoagülasyon (skip alanlar) veya anti-VEGF enjeksiyonundan sonra ROP’nin reaktivasyon ve nüks riski ile ilişkili olabilir. Ayrıca spontan gerileyen ROP’da akut fazdan sonra ve hatta ROP olmayan veya herhangi bir patolojik bulgusu olmayan prematüre doğan bebeklerde avasküler retinanın persistansını gözlemlemek mümkündür (Şekil 3). Bu gözlem, periferik avasküler retina alanlarının persistan olmasının patojenik bir durum değil, metabolik olarak iyi tolere edilen bir vasküler “anomali” olabileceğini düşündürmektedir. Bu anomaliyi karakterize eden özelliklerin daha iyi anlaşılması için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Ailesel Eksüdatif Vitreoretinopati (AEVR)

Bilateral periferik avasküler retina ve ilişkili vitreus değişiklikleri, ARVR olarak adlandırılan ve konjenital körlüğe neden olan nadir bir retina bozukluğunun ayırtedici özelliğidir.^9,10 Genetik bozukluk, sıklıkla gebeliğin son trimesterinde, retinal anjiyogenezin durması olarak ortaya çıkar ve yaşam boyu devam eder (Şekil 4, 5). Avasküler retina, her bileşenin farklı şiddette görülebildiği çok çeşitli fenotipik varyasyonları tetikler.⁹ Bunlar arasında retina neovaskülarizasyonu, eksüdasyon, retina katlantıları ve takiben gelişen vitreus kanaması, lökokoriye neden olan retina dekolmanı (RD), iris neovaskülarizasyonu, neovasküler glokom, sekonder retinoskizis, maküla heterotropisi ve vazoproliferatif tümör benzeri periferik retinal lezyonlar sayılabilir. Ayrıca, retinal vasküler patolojinin yanı sıra duran anjiyogenezin kenarında vitreus kondansasyonu (Şekil 5), epiretinal membranlar, vitreoskizis, vitreomaküler traksiyon değişen düzeylerde izlenir.

Klinik Tanı: Her iki cinsiyette de görülür. Semptomlar arasında şaşılık, parmağı ile gözünü dürtme davranışı (okülodijital refleks), az görme, lökokori, ani başlangıçlı görme kaybı, yenidoğanlarda, küçük çocuklarda veya genç yetişkinlerde hızlı katarakt veya glokom gelişimi bulunur. Asemptomatik olan bazı olgularda, miyopi, aile taraması, diğer gözde RD veya etiyolojisi bilinmeyen neovasküler glokom gelişmesi nedeniyle yapılan retina muayenesi sırasında lezyonlar saptanır. Daha şiddetli fenotipler, doğumdan kısa bir süre sonra ilişkili retinal displazi ile ortaya çıkar.⁹ Term doğan bir çocukta AEVR’nin klinik tanısı periferik retinal avasküler alanların varlığı ve kenarda minimal vitreus kondansasyonu ile konulabilir. Bir veya her iki gözde mevcut olabilir ve tanı sırasında ek retina değişiklikleri ile ilişkili olabilir veya olmayabilir (Şekil 4). Bununla birlikte, bu gözlerin bazılarında bu hastalığa özel olarak arka hyaloid sarı depozitleri görülebilir (Şekil 4). Hastalık seyri ROP ile uyumlu olmayan ancak benzer özellikler gösteren prematür bir çocuğa AEVR tanısı konabilir.^9,10,11 John ve ark.¹¹ büyük ölçüde floresein anjiyografi (FA) bulgularına ve hastalık seyrine dayanarak, prematüre bebeklerde retina anomalilerinin ROP’tan daha ziyade AEVR’nin tipik özelliklerine benzediği durumlar için ROPER kavramını tanımlamışlardır. ROPER’in ayırt edici FA bulguları arasında vasküler/avasküler bileşkede düzensiz vaskülarizasyon filizleri (ROP’un daha uniform ilerleyen yapısına karşı), damarların olağandışı budanmış görüntüsü, noktasal hiperfloresan alanlar ve segmental vasküler kaçak alanları yer alır. ROPER tanısının tedaviye etkisi olabilir, çünkü AEVR gibi, bu hastalar da ROP’lu hastalara göre daha öngörülemeyen ve uzun vadeli bir seyir gösterebilmektedir. Bir diğer ipucu ise vaskülarizasyonun AEVR’de hiçbir zaman avasküler retinaya doğru ilerleme göstermemesidir. Bu, ROP’tan ayırıcı tanısında önemlidir çünkü ROP’ta ilk başta görülen avasküler retinada ilk birkaç hafta ile ilk aylarda vaskülarizasyon değişen düzeylerde ilerleme göstermektedir. Tıkanmış/hayalet damarlar bu nedenle retinanın avasküler bölümünde görülmez (Şekil 4, 5). Benzer şekilde, AEVR’de tipik olarak koryoretinal skar görülmemesi vaskülit veya viral retinit gibi benzer görünüme sahip durumlardan ayırıcı tanıda yardımcıdır. Bilateral ileri hastalığı olan gözlerde retrolental fibroblastik proliferasyon ve RD’ye bağlı bilateral lökokori mevcut olup ROP’tan farklı değildir. Bununla birlikte, eksüdatif bileşen genellikle AEVR’de ROP’ta görülenden daha belirgindir.

Ailesel Tutulum: Kalıtsal bir retinopati olduğu için ailesel değerlendirme sonucunda en sık görülen otozomal dominant kalıtım paterni ile karşılaşılmakla birlikte değişken penetrasyon gösteren X’e bağlı veya resesif kalıtım paternleri de görülebilir.^9,10,12 Aile üyeleri farklı düzeylerde retina problemleri ile başvurabilir ve her zaman detaylı şekilde araştırılmalıdır.⁹ Şiddetli fenotipe sahip proband hastalar, doğumdan hemen sonra veya yenidoğan döneminde bilateral körlükle sonuçlanan RD ile başvurur. Daha önce Norrie hastalığı olarak sınıflandırılan NDP geninde bir mutasyona sahip olma olasılıkları yüksektir. Bununla birlikte, AEVR ve Norrie’nin benzer hastalıklar olduğu ve aynı Wnt sinyal yolağı mutasyonları spektrumunda yer aldıkları tespit edilmiştir.^9,10,12 Bir sonraki gebelikte benzer mutasyonlar görülebilir ve bu nedenle bebek doğumsal RD nedeniyle kör doğabilir veya doğumdan çok kısa bir süre sonra RD gelişebilir. Retinopatiyi en erken şekilde teşhis ve tedavi etmek için doğumdan sonraki ilk bir veya iki gün içinde değerlendirme yapılabilir. Bazı hastalarda sistemik tutulum görülür; bu nedenle, bir yenidoğan uzmanı/çocuk hekimi tarafından kapsamlı sistemik değerlendirme yapılması gereklidir. İşitme kaybı, kognitif bozukluklar, osteogenezde bozulma, hipotoni, mikrosefali ve nadiren hematolojik bozukluklar yaygın sistemik bulgulardır.

Sınıflandırma: Hastalık şiddeti halen 1998 yılında Pendergast ve Trese¹³ tarafından tanımlanan evrelere göre yapılmaktadır (Tablo 1). Geniş alan fundus FA’nın geliştirilmesi ile ortaya çıkan AEVR’ye ilişkin yeni bilgiler 2014 yılında Kashani ve ark.¹⁴ tarafından yeni bir sınıflandırma oluşturulmasına olanak sağlamıştır (Tablo 2).

Tetkikler: Retina değişikliklerinin düzenli olarak izlenmesi ve kaydedilmesi, yaşamın çeşitli aşamalarında değişim gösterebilen hastalık seyri ve progresyonunu takip edebilmek için gereklidir. İlk muayanede ve yıllık takiplerde periferik retina değişikliklerini görüntülemek için geniş alan fundus fotoğraflarının çekilmesinin yanı sıra mümkün oldukça geniş alan FA yapılması şiddetle önerilmektedir. Geniş alan optik koherens tomografi (OKT) ayrıca vitreoretinal adezyonlar, traksiyon, sığ RD, retinoskizis, maküla ödemi veya maküla deliği hakkında bilgiler verir ve cerrahi kararların verilmesine yardımcı olur. Aile bireylerinin mümkünse fundus fotoğrafları ve FA görüntülerinin değerlendirilmesi de önerilir. Mutasyonlar için genetik testlerin yapılması hastanın ve ailenin tanı ve tedavisinde çok yardımcıdır.

Hastalık Seyri: AEVR evresi her zaman bir evreden diğerine ilerlemez. Aksine, farklı başlangıç tablolarına sahip fenotipler ve her tablonun kendi doğal seyri vardır. Fenotipe göre bu doğal seyirde hiç ilerleme görülmeyebileceği gibi progresif kötüleşme izlenebilir veya uzun bir süre sessiz kaldıktan sonra aktif hastalık ortaya çıkabilir. Eksüdasyon olan gözler genellikle daha kötü prognoza sahiptir. RD olguların %21-64’ünde görülebilmektedir ve cerrahi girişim için en sık endikasyondur.¹³ Traksiyonel, regmatojen, eksüdatif veya kombine olabilir. Retinal displazi görülen ve görülmeyen erken başlangıçlı AEVR’li gözlerde, tedavi edilmediğinde, genellikle ön kamarada progresif sığlaşma, korneolentiküler adezyonlar ve sonuçta kornea skarı ile ilişkili glokom veya fitizis bulbi gelişir. Bu evredeki bebeklerde genellikle çok güçlü ve durdurulması zor bir okülodijital refleks görülür.

Tedavi: Erken evreler, avasküler retinanın lazer fotokoagülasyonuyla tedavi edilir, ancak bu bazen epiretinal membran/traksiyonel dekolman/retina yırtıkları gibi istenmeyen yan etkilere yol açabilir veya progresif eksüdasyona hiçbir etkisi olmayabilir. İleri olgularda, tedavi ve daha ileri progresyona karşı proflaksi amacıyla skleral çökertme ile kombine veya çökertmesiz vitrektomi yapılması gerekebilir. Lazer ablasyonun sorunlara neden olma potansiyeli olan veya etkisiz kalma olasılığının yüksek olduğu düşünülen seçilmiş olgularda erken vitrektomi, profilaksi amacıyla da yapılabilir. Retinal displazi görülen veya görülmeyen erken başlangıçlı şiddetli AEVR, cerrahi ile yönetilir; ancak, sonuçlar az sayıda olguda sadece minimal ambulatuvar görme sağladığını göstermektedir.^13,15

Özetle, AEVR’de sıklıkla ailesel, konjenital ve bilateral olan periferik avasküler retinanın karakteristik özellikleri arasında kenarlarda vitreus kondansasyonu, hayalet damarların yokluğu, anjiyogenezin durma süresi sayılabilir ve eksüdasyon görülen veya görülmeyen ve değişken progresyon potansiyeli olan farklı fenotipleri vardır.

Coats Hastalığı

Coats hastalığı, intraretinal ve subretinal eksüdatif değişikliklere neden olan anormal retina damarlarının oluşumu ile karakterize kalıtsal olmayan bir hastalıktır. Ağırlıklı olarak 5 yaş civarındaki erkek çocuklarda tek taraflı tutulum izlenirken, nadiren kız çocuklarında veya bilateral tutulum da görülebilir.^16,17 Hastalık, okul sağlık kontrollerinde minör görme kaybı veya görme alanı kayıpları ile tespit edilebilirken, erken çocukluk döneminde beyaz veya sarımsı pupilla ve/veya şaşılık ile tespit edildiğinde genellikle ileri evrededir. Coats hastalığı progresiftir ve uygun şekilde tedavi edilmezse, RD ve neovasküler glokom gelişebilir ve sonuçta gözün enükleasyonu gerekebilir. 2001 yılında Shields ve ark.¹⁶ tarafından önerilen sınıflamada eksüdatif değişiklikler olmaksızın retinal vasküler anevrizma oluşumu evre 1, eksüdatif değişikliklerin eşlik etmesi evre 2, parsiyel RD görülmesi evre 3A, total RD olması evre 3B, neovasküler glokom izlenmesi evre 4 ve fitizis bulbi gelişmesi evre 5 kabul edilmektedir. Retinal vasküler bozukluk esas olarak periferde meydana geldiği için geniş alan renkli fundus fotoğrafları ve FA son derece faydalıdır. Aşağıdaki paragraflarda, Coats hastalığının periferik avasküler retina görülen retinoblastom, ROP, AEVR, PFDS ve Norrie hastalığından ayırıcı tanısına odaklanılmıştır.

Coats hastalığı genellikle tek taraflı periferik retinal telenjiektaziler ve kapiller non-perfüzyon alanları ile çevrili ampül şeklindeki mikroanevrizmalar ile karakterizedir. Ancak, diğer gözde periferik vasküler değişiklikler olması nedeniyle Coats hastalığının aslında bilateral olduğunu savunanlar da vardır.¹⁸ Coats hastalığının en önemli ayırıcı tanısı retinoblastom ile yapılmalıdır. Yanlış tanı konması durumunda hayatı tehdit eder. Büllöz RD olan ileri Coats hastalığı, subretinal alanda kolesterol kristalleri birikimi nedeniyle beyaz yerine sarımsı pupilla (ksantokori) ile ortaya çıkabilir. Ayrıca Coats hastalığında retinal telenjiektaziler tipik olarak RD yüzeyinde görülebilmektedir (Şekil 6). Aksine retinoblastomda beyazımsı-gri pupilla görülebilir ve genellikle retinal telanjiektazi görülmez.

ROP’un aksine Coats hastalığında vasküler-avasküler sınır nadiren görülür. Ancak, agresif ROP veya eksüdatif değişiklikler görülen zon 1 plus hastalığı, Coats ile karışabilir (Şekil 7). Coats hastalığında ampul şeklindeki periferik vasküler değişiklikler, bu hastalıkların ayırıcı tanısı için önemli bileşenlerdir. Coats hastalığında RD tipik olarak eksüdatiftir, ancak bazen regmatojen veya traksiyonel olabilir. Traksiyonel RD görülen Coats hastalığında fibrovasküler membran görülebilir ve bu nedenle AEVR ve Norrie hastalığından ayırıcı tanısı gerekebilir (Şekil 8). Sürüklenmiş disk ve maküla AEVR’yi düşündürürken, subretinal eksüdasyon ve ampul şeklindeki retina telanjiektazileri Coats hastalığını düşündürmektedir (Şekil 9). Hastalığa neden olan AEVR genlerinin (yani FZD4, NDP, LRP5 ve TSPAN12) saptanması ve bilateral olgular AEVR tanısını destekleyecektir. Temel olarak, eğer varsa, Coats hastalığında fibrovasküler membran posterior yerleşimliyken AEVR’de temporal yerleşimlidir. Coats hastalığının ayırıcı tanısında PFDS’de yer alır. Ancak PFDS’de fibrovasküler membran genellikle retrolental ve daha çok nazal yerleşimlidir ve ampul şeklinde retina telanjiektazileri ile karşımıza çıkmaz.

Tedavi: Erken evrelerde, vasküler anevrizmaların dikkatli izlemi veya fotokoagülasyonu tedavinin temelini oluşturur. Ablasyona refrakter progresif RD olan olgularda (evre 3 veya üstü) sıklıkla cerrahi tedavi gerekir. Başlıca cerrahi yöntemler arasında vitrektomi ve subretinal sıvı drenajı yer alır.^19,20 Coats hastalığında intraoküler VEGF konsantrasyonlarının son derece yüksek olduğu bilindiğinden,²¹ subretinal boşlukta bulunan büyük miktarda VEGF’yi göz dışına boşaltmak için cerrahi işlem yapılması mantıklıdır.²² Diğer yöntemler, vitrektomisiz teknikle trans-skleral drenaj ve lazer fotokoagülasyon veya kombine skleral çökertme cerrahisidir.^23,24 Anti-VEGF ajanların geliştirilmesi bize Coats hastalığı için çeşitli tedavi seçenekleri sunmuş olsa da, ileri Coats hastalığı olan hastalarda görme prognozu hala kötüdür.¹⁷ Coats hastalığının progresif olduğunun kabul edilmesi önemlidir ve uygun tedavi endikasyonunu belirlemek için sürekli izlem yapılmalıdır.

İnkontinentia Pigmenti (İP)

Bloch-Sulzberger sendromu olarak da adlandırılan İP, ektodermal dokuların yaygın ve retina ile merkezi sinir sisteminin değişen derecelerde tutulumu ile karakterize nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. İP, tipik olarak bilateral ancak asimetrik prezentasyon gösterir ve özellikle deri, göz, beyin ve dişleri tutar. İnsidansının 100,000 canlı doğumda 0,7 olgu olduğu tahmin edilmektedir.^{25,26,27,28,29,30}

İP, Xq28 gen lokusunda bulunan NEMO genindeki (esansiyel modülatör gen) bir mutasyonun neden olduğu X’e bağlı dominant kalıtım gösteren bir hastalıktır.^{25,26,27,28,29,30} Ortaya çıkan protein, NF-kB’nin aktivitesini düzenleyerek hücreleri apoptotik sinyallere daha duyarlı hale getirir ve endotel hücre ölümünün artmasına neden olur. Bazı nadir olgularda Xp11’de translokasyon izlenir. Hastalığın taşıyıcısı sadece kadınlardır, çünkü erkeklerde ölümcüldür. Ancak, sporadik erkek olgular da bildirilmiş olup, bu büyük olasılıkla de novo mutasyonların bir sonucudur.^{25,26,27,28,29,30}

Bu hastalığın ilk belirtileri, doğumdan hemen sonra bebeklerde gözlenen deride veziküllerdir.^25,26,27 İP’nin progresyon aşamaları şunlardır:

Evre 1 veziküler veya veziküler-büllöz olarak adlandırılır. Doğumdan sonraki ilk iki ay boyunca ortaya çıkan ve yüzün göreceli olarak korunduğu lineer enflamatuvar büller ve veziküller ile karakterizedir. Bu aşama haftalar ila aylar arasında sürebilir.

Evre 2 verrüköz olarak adlandırılır. Bu aşamada, distal ekstremitelerde ve kafa derisinde lineer hiperkeratotik papüller gelişir ve değişen süreler boyunca devam eder.

Evre 3 hiperpigmentasyon evresidir. Bebeklik döneminde lineer hiperpigmente çizgiler (Şekil 10) ile başlar ve yetişkinlik döneminde giderek kaybolur.

Evre 4 son aşamadır ve hipopigmente maküller ve tüysüz bölgeler ile karakterizedir. Bu hastaların deri biyopsilerinde diskeratoz, akantoz, pigment inkontinansı ve eozinofil infiltrasyonu görülmektedir.^25,26,27

Ekstrakutanöz bulgular yaygındır ve İP olgularında %80’e varan oranda görülür. Bunlar arasında:^{25,26,27,30,31,32}

• İP olgularının %77’sinde bildirilen göz hastalıkları (retina ve kornea hastalıkları, mikroftalmi, katarakt, iris hipoplazisi, üveit, nistagmus, şaşılık).

• Olguların %80’inde görülen diş hastalıkları (gecikmiş erüpsiyon, diş malformasyonları, hipodonti, anodonti, gecikmiş dentasyon).

• Tırnak bozuklukları (hafif tırnak distrofisi, çizgilenme veya bozulma).

• Saç tutulumu (alopesi ve kellik).

• Santral sinir sistemi tutulumu (konvülziyonlar, nöbetler, mental retardasyon, iskemik inme, hidrosefali). İP hastalarının yaklaşık %30’unda nörolojik bozukluk görülür. Etkilenen çocuklarda hemipleji, zihinsel yetersizlik ve serebellar ataksi gelişebilir. Bu belirtiler, İP hastalarının normal yaşam beklentisi için önemli bir tehdit oluşturmaktadır.

• İskelet bozuklukları (sindaktili, kraniyal deformiteler, cücelik, kosta sayısının fazla olması, hemiatrofi ve kısa ekstremiteler).

• Meme anormallikleri (hipoplazi, tek taraflı aplazi, meme ucu sayısının fazla olması).

• Hatalı nötrofil kemotaksisi ve lenfosit fonksiyonuna bağlı immünolojik değişiklikler. Hematolojik neoplazmlar, Wilms tümörü ve retinoblastom gibi maligniteler de görülebilir.

Retina Bulguları: İP’de retina tutulumunun ayırt edici özelliği neovaskülarizasyon, vitreus kanaması ve traksiyonel RD’ye neden olan periferik retina iskemisidir. Traksiyonel RD, retrolental kitle oluşumunun eşlik ettiği kapalı huni RD’ye ilerleyebilir ve sonunda fitizis bulbi gelişebilir.^26,27,33 Eksüdatif RD’de ortaya çıkabilir.

ROP ve AEVR’den farklı olarak iskemi, gelişimsel vasküler paterni takip etmez ve posteriordaki vaskülarize retina ile anteriordaki avasküler retina arasında net bir ayrım yoktur. Daha ziyade, periferik iskemiye sıklıkla posterior vaskülarize retinada iskemi eşlik eder. İkisi arasındaki bu sınırda epiretinal neovaskülarizasyon gelişerek vitreus kanaması, kontraksiyon ve traksiyona neden olabilir. Bazı olgularda foveal avasküler bölge progresif kapiller kayıp nedeniyle büyüyebilir veya düzensizleşebilir. İP’li yaklaşık dört çocuktan birinde traksiyonel RD vardır ve bebeklik ile çocukluk döneminde risk en yüksektir.

İP’li hastalarda görmenin azalmasının bir diğer nedeni de foveal hipoplazi, RPE bozuklukları, maküla pigmentasyonunda artış, subretinal pigmenter değişiklikler, epiretinal membran, maküla iskemisi, anevrizmalar ve optik diskin neovaskülarizasyonu gibi maküler patolojilerdir. Ayrıca periferik retinadaki değişiklikler arka kutba doğru ilerleyebilir. Bunlar arasında periferik avasküler retina, anevrizma benzeri dilatasyonlar, arteriyovenöz anastomoz, agresif ROP’de görülenlere benzer vasküler anslar, retinal ve ekstraretinal yeni damar oluşumları, preretinal fibrovasküler proliferasyon, vitreus kanaması, RD (traksiyonel veya eksüdatif) ve eksüdalar yer almaktadır.^27,34,35,36

Daha az görülen oküler bulgular arasında şaşılık, katarakt, konjonktival pigmentasyon, optik atrofi, retina pigment anormallikleri, foveal hipoplazi, foveal dezorganizasyon ve mikroftalmi bulunur. Görmede azalma da kortikal körlüğe yol açan serebral hastalıklar ile ilişkili olabilir.^26,34

Hastalığın Evreleri: Hastalığın seyri sırasında meydana gelen vitreoretinal değişiklikler beş aşamada sınıflandırılabilir:

Evre 1 retina pigment epiteli değişikliklerinden oluşur.

Evre 2 retinal vasküler bozuklukları (neovaskülarizasyon hariç) kapsar.

Evre 3, neovaskülarizasyonun eşlik ettiği retinopati veya retina eksüdasyonu, epiretinal membran/proliferasyon ve vitreus kanaması gibi retinal vaskülopatiye sekonder diğer patolojileri kapsar.

Evre 4, son evre değişikliklerin görülmediği RD’yi içerir. Alt evreleri 4a (kısmi RD) ve 4b’dir (total RD).

Evre 5, fitizis bulbi ve sekonder glokom gibi ciddi oküler komplikasyonların görüldüğü son evredir.

Tetkikler: El cihazları kullanılarak yapılan son OKT çalışmalarında İP’de iç ve dış retinada incelme, kistoid maküla ödemi, fovea çukurunda küntleşme ve foveanın temporalinde iç retinada incelmenin eşlik ettiği düzensiz dış pleksiform tabaka gibi maküla bozuklukları gösterilmiştir.^35,36 Ultra geniş alan OKT eşzamanlı olarak maküler ve periferik vitreoretinal değişiklikleri gösterebilir. Kapiller perfüze olmayan alanlar ve retina neovaskülarizasyonunu saptamak için OKTA önemli bir araçtır.^35,36

Hastalığın Yönetimi: İP, çoklu organ sistemlerinin tutulumu nedeniyle multidisipliner bir yaklaşım gerektirmektedir. Kütanöz lezyonlar için pediyatrik dermatolojiye, nöbetler ve nörolojik görüntüleme yönetimi için pediatrik nörolojiye danışılmalıdır. Genetik testler tanıyı doğrulayabilir. Olguların yaklaşık %25-35’i ailesel iken geri kalanı sporadiktir. Progresif periferik retinal non-perfüzyon alanları ve neovaskülarizasyon riski göz önüne alındığında, körlüğü önlemek için doğumdan itibaren yakın oftalmolojik izlem yapılmalıdır. Bu gözler yaşam boyu risk altındadır, çünkü retinopatinin ortaya çıkış zamanı değişkenlik göstermektedir. Retinal vasküler hastalık yaşamın ilk haftalarında hızla ilerleyebileceğinden, doğumdan 4. aya kadar her ay ve daha sonra 1 yaşına kadar her 3 ayda bir muayene edilmesi önerilir. Muayeneler, durum stabilse bu tarihten itibaren her 6 ayda bir yapılabilir. Herhangi bir iskemi izlenmesi durumunda, bu potansiyel olarak progresif olabileceğinden ve neovaskülarizasyona ve ardından dekolmana neden olabileceğinden dikkatle izlenmelidir.^26,27,33 İP hastalarında avasküler retinanın belirlenmesi için erken FA yapılmasını ve terminal komplikasyonları önlemek için maküla dışındaki alanlara erken ve agresif lazer tedavisi yapılmasını öneriyoruz.³⁴ RD ve vitreus kanaması pars plana vitrektomi yapılmasını gerektirebilir.

Prognoz deri ve organ tutulumunun derecesine bağlı olarak değişkendir. Önemli oftalmolojik veya nörolojik bozukluğu olmayan hastalar iyi prognoza ve normal yaşam beklentisine sahiptir.³⁷ Nöbet ve yapısal santral sinir sistemi tutulumu olan hastalar gelişimin gecikmesi ve hasar açısından en yüksek risk grubunu oluşturur. ³⁷

Persistan Fetal Damar Sendromu

Daha önceleri persistan hiperplastik primer vitreus olarak bilinen PFDS, Amerika Birleşik Devletleri’nde %5’e varan oranlarda çocuklarda körlüğe yol açan konjenital bir göz hastalığıdır.³⁸ Bu gelişimsel hastalık, fetal hayatta embriyonik hyaloid vasküler ağın involüsyonundaki başarısızlıktan kaynaklanır ve çeşitli derecelerde konjenital arka kutup belirtileri ile ortaya çıkar. İlk kez 1818’de Cloquet tarafından tanımlanan PFDS, çoğunlukla tek taraflı ve sporadiktir. Olguların en çok %10’unda bilateral tutulum dikkat çekebilir ve bu bulgu, altta yatan genetik etiyolojinin yanı sıra ek oküler ve sistemik komorbiditelerin araştırılması gerektiğine işaret eder.

Persistan fetal damar sendromunda anatomik tutulum çeşitlidir ve yerleşimine göre ön, arka veya kombine olarak sınıflandırılabilir. Ön PFDS, tunika vasküloza lentisin bir bölümünün persistan kalması ile karakterizedir. Bu nedenle retrolental opasite, katarakt, uzamış siliyer uzantılar, sığ ön kamara ve ayrıca bazı olgularda ön vitreus yüzeyinin membranöz dönüşümü ile birlikte periferik retinanın sekonder traksiyonu gibi bulguların bir kısmı veya tamamı görülebilir. Arka PFDS, bazı olgularda optik sinirden vitreusa ve retrolental bölgeye kadar uzanan fibrovasküler bir sap oluşturan hyaloid arter kalıntılarından kaynaklanır (Şekil 11). Bu, retina katlantılarına, retina veya optik sinir displazisine, traksiyona ve/veya fokal dekolmana ve ayrıca retina veya vitreus kanamasına neden olabilir. PFDS’nin intraoküler progresyonu, retina, lens ve siliyer uzantılarda traksiyonel değişikliklere neden olan göz büyümesinin devam etmesiyle ilişkilidir. Hem ön hem de arka PFDS’nin ek oküler bulguları arasında mikroftalmi, lökokori, şaşılık, ambliyopi, kornea opasifikasyonu, açı kapanması glokomu ve ileri olgularda fitizis bulbi sayılabilir (Tablo 3).³⁹

PFDS tanısı genellikle kliniktir ve önemli retina bulgularından biri periferik retinada perfüze olmayan alanlardır. Periferik kapiller perfüzyon yokluğu ilk kez FA’da, tek taraflı PFDS’li 6 aylık bir çocuk hastada tanımlanmıştır (Şekil 11).⁴⁰ Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, retinal vasküler bozukluğun tek taraflı PFDS’li hastaların sadece etkilenen gözlerinde değil, aynı zamanda funduskopik olarak normal diğer gözlerinde de mevcut olduğu görülmüştür.^41,42 Diğer gözlerde FA ile ortaya konabilen hafif değişiklikler izlenmiştir.^42,43 Spesifik olarak, periferik avaskülaritenin, tek taraflı PFDS’li hastaların diğer gözlerinin %67 ila %90’ında izlenen en sık bulgu olduğu bildirilmiştir.^41,42 Ancak, bu anjiyografik bulgular PFDS’ye özgü değildir ve başta AEVR olmak üzere diğer pediyatrik retinal vasküler hastalıklar ile benzerlik gösterebilir. Yakın tarihli bir olgu sunumunda, AEVR’li 13 aylık bir erkek hastada bilateral periferik avasküler retina ve PFDS’yi taklit eden tek taraflı fibrovasküler sap izlendiği bildirilmiştir.⁴⁴ Bununla birlikte, vasküler anomaliler AEVR’ye kıyasla PFDS’de daha az belirgindir, bu nedenle PFDS’de avasküler retina için tedavi eşiği daha yüksektir. PFDS’deki periferik avasküler retina ve anormal damar ağının altında yatan mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır. Unutulmamalıdır ki, PFDS’den sorumlu düzenleyici mekanizmalar hala tam olarak anlaşılmamıştır. Bilateral PFDS’de ATOH7, NDP, CoX15, ZNF408 ve FZD4 genlerinin patojenik varyantları bildirilmiştir ve kalıtım paternleri farklılık göstermektedir. PFDS ile ilişkili hücresel defektlere yol açan bu patojenik varyantların retinal vaskülogenez ve anjiyogenez bozukluklarının ortaya çıkışında rol oynaması olasıdır.⁴³ Ayrıca, PFDS’nin AEVR ve diğer retinal vasküler hastalıklardan ayırıcı tanısına yardımcı olabilecek klinik özellikler arasında mikroftalmi, konjenital göz hastalıkları, aile öyküsü olmaması, lateralite ve genetik testler yer alır.

PFDS’de tedavi, hastalığın görme potansiyeline ve yerleşimine, özelliklerine ve ciddiyetine bağlı olarak izlem veya cerrahidir. Ayrıca, PFDS tipi, maküler ve optik sinir hastalıkları, mikroftalmi düzeyi, ambliyopi derecesi, santral lens opasifikasyonu varlığı ve izlemlere devam durumuna bağlı olan görme prognozu ve hasta yaşı dikkate alınmalıdır. Progresif olmayan ve görme ekseni etkilenmeyen hastaların yanı sıra görme potansiyeli düşük, ileri yaşta başvuran, aksiyel uzunluğu 15 mm’den küçük ileri mikroftalmuslu, aksiyel uzunluk asimetri miktarı 3,5 mm’nin üzerinde olan,⁴⁵ ön ve arka kutupta yaygın konjenital anatomik tutulum görülen, kapalı huni şeklinde RD, retinal displazi ve kontralateral göz normalken şiddetli optik hipoplazi saptanan olgularda izlem düşünülebilir. Bu olgularda, cerrahi tedavi fayda sağlamayabilir ve vitreus kanaması veya progresif fitizisin eşlik ettiği RD’yi de içeren postoperatif komplikasyon riskini artırabilir. Bununla birlikte, müdahale edilmeyen PFDS’li bazı gözler, sonunda RD veya glokom nedeniyle görmeyi tamamen kaybedebildiği için cerrahi yaklaşım bir seçenek olabilmektedir (%27 ile %70 arasında görüldüğü bildirilmiştir).³⁹ Retrolental membrana bağlı opasite veya katarakt, sığ ön kamara, kontrolsüz glokom, siliyer cismin traksiyonuna bağlı oküler hipotoni, vitreus kanaması ve vitreoretinal traksiyona sekonder RD görülen olgularda cerrahi endikedir. Amaç, fibrovasküler sapı kesmek, aksiyel uzamaya izin vermek, arka kutup ve/veya siliyer uzantı traksiyonunu azaltmak ve traksiyonel RD, glokom, fitizis ve görme kaybı gelişmesini önlemektir.^46,47 Endike olduğunda, görmeyi en üst düzeye çıkarmak ve glokomatöz komplikasyonları önlemek için erken müdahale yapılmalıdır.⁴⁸

Norrie Hastalığı

Norrie hastalığı, Norrie Hastalığı Psödoglioma (NDP) ile ilişkili retinopatiler spektrumundaki en ciddi fenotip olup, X’e bağlı olarak kalıtım gösteren ve NDP geni olarak da bilinen Norrin sistin düğüm büyüme faktörü genindeki mutasyonların neden olduğu bir hastalıktır.⁴⁹ Hastalığın karakteristik özellikleri Warburg⁵⁰ tarafından kapsamlı bir şekilde çalışılmış ve hastalık konjenital progresif okülo-akustiko-serebral dejenerasyon olarak adlandırılmıştır.⁵⁰ Oküler prezentasyon her zaman şiddetlidir. Retina dejenerasyonu doğumdan önce veya çok kısa bir süre sonra ortaya çıkar ve tipik olarak bilateraldir.⁵¹ Etkilenen hastalar, X’e bağlı resesif kalıtımı nedeniyle erkek bebeklerdir. Hastalar sıklıkla bilateral lökokori ile başvururlar. Doğumda ışık algısı yoktur veya doğumdan hemen sonra kaybolur.⁵² Mikroftalmi, sığ ön kamara ve sineşi, iris atrofisi, katarakt ve uzun siliyer uzantılar sıklıkla görülür. Klasik fundus bulgusu, lensin arkasındaki fibrovasküler maddeden oluşan grimsi sarı renkli, vaskülarize, olgunlaşmamış retinal hücre kütlesidir. Bu displastik retina kitleleri, görünümleri nedeniyle “psödogliomlar” olarak isimlendirilmiştir.^52,53,54 Kitle alanı dışındaki periferik retina genellikle tamamen avaskülerdir ve bazı pigmenter değişiklikler eşlik edebilir. Doku displazisi ve retrolental fibrovasküler proliferasyon ilerledikçe, retina üzerindeki traksiyon kötüleşir ve bu da sonunda fitizis bulbi ve gözün kaybına yol açar. Tedavi stratejileri arasında bulbusu korumak ve mümkünse genellikle ışık algısı düzeyinde olan görmeyi yeniden kazanmak için erken lazer fotokoagülasyon ve vitrektomi yer alır.^52,53

Norrie hastalığı periferik avasküler retina ayırıcı tanısında önemli bir hastalıktır. Hastalık fenotipi, NDP ile ilişkili retinopatilerle önemli ölçüde benzerlik gösterebilir. Bunlar içinde X’e bağlı AEVR, NDP’ye bağlı ileri ROP, bazı Coats hastalığı olguları ve özellikle şiddetli PFDS tipleri sayılabilir.^47,55,56,57

Norrie hastalığının önemli bir farkı, bilateral ve simetrik tutulum göstermeye yatkınlığıdır. Ayrıca, Norrie hastalığında RD sıklıkla hemorajiktir ve vasküler lezyonlar daha belirgindir.⁵² Bir diğer ipucu ise ilişkili sistemik bulgulardır. Bilişsel-psikososyal bozukluklar %50’lere varan oranlarda bildirilmiştir.^49,58 Genellikle ergenlik döneminde başlayan sensörinöral işitme kaybı, başlangıçta Norrie hastalığı olan hastaların %30’undan fazlasında bildirilmiştir;⁵⁰ ancak, daha yeni çalışmalarda, hastaların %100’ünde sonunda bir dereceye kadar işitme kaybı görüldüğü ileri sürülmektedir.^58,59 Bununla birlikte, Norrie hastalığında meydana gelen retina displazisi, klinik olarak trizomi 13, Walker-Warburg sendromu ve huni şeklinde RD’nin eşlik ettiği şiddetli arka PFDS formlarından ayırtedilemeyebilir ve ayırıcı tanı genetik testler ile yapılmalıdır.

Avasküler Periferik Retina ile İlişkili Diğer Hastalıklar

Protein C eksikliği, otozomal kalıtım gösteren, doğal antikoagülan protein C’nin eksikliğinden kaynaklanan nadir bir genetik hastalıktır.⁶⁰ Protein C, spesifik plazma faktörlerini inaktive etmek ve sonrasında protrombinin trombine dönüştürülmesini engellemek için K vitaminine bağımlıdır.⁶⁰ Hastalık PROC (“Protein C, nactivator of Coagulation Factors Va And VIIIa”) genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve hastalar ölümcül tromboembolik ataklara ve çeşitli oftalmolojik tutulumlara yatkın hale gelir.⁶⁰ Bu hastalıkla ilişkili olarak bildirilen yaygın oküler bulgular arasında ön ve arka segment disgenezisi, lökokori, mikroftalmi, katarakt, anormal retinal vasküler dallanma, amorozis fugaks, retina hemorajileri, santral retinal ven ve arter oklüzyonu, RD, periferik avasküler retina ve retina neovaskülarizasyonu sayılabilir.^60,61 FA’da vasküler ve avasküler retina bileşkesinde sızıntı olduğu saptanmıştır.⁶¹ Homozigot bireylerde oküler bulgular bebeklik döneminde tek taraflı veya bilateral olabilirken ilk oftalmolojik bulgular arasında lökokori ve RD yer almaktadır.^60,61 Tedaviye hemen başlanırsa ciddi vital organ komplikasyonları önlenebilir. Bu nedenle hastaların hayatını ve görme yetisini kurtarabileceğinden erken tanı çok önemlidir. Tedavi ekzojen protein C tedavisi ve semptom yönetimi üzerine odaklanmaktadır. Oftalmolojik tedavi, periferik avasküler retina için lazer fotokoagülasyon ve neovaskülarizasyon için intravitreal anti-vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) enjeksiyonudur.^61,62

Adams-Oliver Sendromu (AOS), aplazia kutis ve ekstremite defektleri ile karakterize nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır.⁶³ Hastalar nörolojik, kardiyak, kütanöz ve oküler tutulum ile başvurabilir.⁶³ Hastalığa ARHGAP31, DLL4, DOCK6, EOGT, NOTCH1 ve RBPJ genlerinde mutasyonlar neden olur.⁶⁴ Semptomlar mutasyon olan gene bağlıdır ve hastaların sadece yaklaşık %50’sinde bu genlerde mutasyon vardır.⁶⁴ ARHGAP31 (“Rho GTPase Activating Protein 31”) veya DOCK6 (“Dedicator of cytokinesis 6”) genlerindeki mutasyonlar, anjiyogenez için kritik bir yol olan Cdc42/Rac1 sinyal yolağında fonksiyon bozukluğuna neden olur.⁶⁵ Bozuklukların genetik kaynaklı vasküler yapıdaki stabilitenin azalmasından kaynaklandığı düşünülmektedir, bu da perfüzyonu etkiler ve iskemi ile sonuçlanır.⁶⁵ Oküler defektler arasında mikroftalmi, mikrokornea, konjenital vaskülopati, iskemik-proliferatif retinopati, rubeozis iridis, gliozisin eşlik ettiği periferik avasküler retina ve intravitreal neovaskülarizasyon bulunmaktadır.^63,66 Hastalar kısa veya hiç olmayan ekstremiteler ile başvurabilirler.^63,66 AOS’li çocuklarda oftalmolojik muayene ve fundoskopi gereklidir. Bazı hastalarda ROP, AEVR veya Norrie hastalığı olan bebeklerdeki retina bulgularına benzer bulgular görüldüğü bildirilmiştir (Şekil 12).⁶⁶ Bu nedenle, AOS şüphesi olan hastalarda iskemik retinopatiyi tespit etmek ve mümkünse tedavi etmek için FA’yı da içeren oftalmolojik değerlendirme yapılmalıdır. AOS’nin tedavisi yoktur ve tedavide semptomların yönetimine odaklanılır. Bu amaçla deri grefti, deri lezyonlarını ve kafatası anormalilerini onarmak için cerrahi, ekstremite malformasyonları için protezler, iskemiden neovaskülarizasyona ilerlemeyi durdurmak için avasküler retinaya lazer fotokoagülasyonu ve neovaskülarizasyon için intravitreal anti-VEGF enjeksiyonu yapılır.^62,66

Nadir görülen bir diskeratozis konjenita tipi olan Revesz sendromu, otozomal dominant kalıtım gösteren genetik bir hastalıktır.⁶⁷ Hastalığa, telomerlerin kısalmasına karşı koruma sağlayan telomer ilişkili sığınma kompleksinin bir bileşeni olan TINF2 (“ERF1 Interacting Nuclear Factor 2”) genindeki mutasyonlar neden olur.⁶⁸ Telomerler kısaldığında, hücresel apoptoz deride, kemik iliğinde ve retinal damar ağında anormal büyümeye yol açar.⁶⁹ Hastalık tırnak distrofisi, anormal deri pigmentasyonu ve oral lökoplazi ile karakterizedir.⁶⁷ Retina bulguları eksüdatif retinopatiye benzerdir ve periferik avasküler retina, telanjiektazik damarlar, neovaskülarizasyon ve traksiyonel RD görülebilir.^67,68,69,70 Aşırı subretinal sıvı, intrakraniyal kalsifikasyonlar ve postural instabiliteye yol açan beyin anormalileri, Revesz sendromunu diğer diskeratozis konjenita tiplerinden ayırmak için önemli özelliklerdir.^67,68,71 Subretinal sıvı sıklıkla küçük çocuklarda teşhis edilir çünkü hastalar lökokori ile başvururlar.⁶⁹ Retina hastalığının derecesine bağlı olarak ciddi görme kaybı ve körlük gelişebilir.⁷⁰ Revesz sendromunun yaygın doğası nedeniyle tanı ve tedavisi başta çocuk hekimleri, göz hekimleri, hematologlar, dermatologlar ve nörologlar olmak üzere multidisipliner bir ekip gerektirmektedir.^67,69,70,71 Tedavi, spesifik semptomların tedavi edilmesinden oluşur. Oküler tedavi, avasküler retinaya lazer fotokoagülasyon, neovaskülarizasyon için intravitreal anti-VEGF enjeksiyonu ve RD için pars plana vitrektomidir.^62,70 Sistemik ve oküler hastalıkların ömür boyu izlenmesi gerekir.^69,70

Sonuç

Özetle, periferik avasküler retinanın en sık nedeni ROP’tur.Oftalmoskopik özellikler diğer retinal vasküler hastalıklarla benzerlik gösterse de ROP gelişen hastalar hemen hemen her zaman prematürdür ve doğum ağırlıkları düşüktür. Ayrıca, geç bebeklik döneminde aktif neovaskülarizasyon, anlamlı asimetri ve ailede hastalık öyküsü olması beklenmemektedir. Termde doğan veya belirgin asimetrisi, eşlik eden sistemik bulguları veya yakın akrabalarında benzer hastalık öyküsü olan bebeklerde ayırıcı tanıda benzer klinik gösteren daha nadir hastalıklar düşünülmelidir. Tablo 4’te bu hastalıkların ayırt edici temel özellikleri özetlenmiştir.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: Ş.Ö., Dizayn: Ş.Ö., E.Ö.Z., Veri Toplama veya İşleme: Ş.Ö., E.Ö.Z., Analiz veya Yorumlama: Ş.Ö., E.Ö.Z.,  Literatür Arama: Ş.Ö., E.Ö.Z., C.B., S.H., N.A.P., A.M., A.L-C., H.A., S.K., F.M., S.J., D.L., S.A., Yazan: Ş.Ö., E.Ö.Z., C.B., S.H., N.A., A.M., A.L-K., H.A., S.K., F.M., S.J., D.L., S.A.,

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.