Öz

Amaç

Tıbbi tedavi sonucu gerileyen limbal kök hücre yetmezliği (LKHY) hastalarının klinik özellikleri ve tedavi stratejilerinin değerlendirilmesi.

Gereç ve Yöntem

Çalışmaya Mayıs 2013 ile Mayıs 2023 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göz Hastalıkları Anabilim Dalı’nda tıbbi tedaviyle yönetilen 21 LKHY tanılı hastanın 29 gözü dahil edildi. Tıbbi tedavi öncesi ve sonrası LKHY derecesi “International LSCD Working Group” tarafından yayınlanan LKHY evreleme sistemine göre belirlendi. Cerrahi girişim olmaksızın tıbbi tedavi ile LKHY evresinde iyileşme olan hastaların tıbbi kayıtları incelendi.

Bulgular

Ortalama yaş 35,5±23,8 (aralık 5-71) yıl, erkek/kadın oranı 6/15 idi. LKHY’nin primer etiyolojisi, 12 (%57,1) hastada oküler rozasea, 8 (%38,1) hastada blefarit ilişkili marjinal keratit ve 1 (%4,8) hastada ilaç toksisitesi idi. Tedavi öncesi ortalama en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK) 0,25±0,26 (aralık 0-1) minimum rezolüsyon açısının logaritması (logMAR) idi. Tedavi öncesi LKHY evresi 5 gözde (%17,2) evre 1A; 12 gözde (%41,4) evre 1B; 4 gözde (%13,8) evre 1C; 4 gözde (%13,8) evre 2A; 4 gözde (%13,8) evre 2B idi. Etiyolojiye yönelik uygulanan tıbbi tedavi ile 6 (%20,7) gözde LKHY tamamen düzelirken, diğer gözlerin tamamında LKHY ciddiyeti cerrahi sınır olan evre 2B’nin altına geriledi. Tedavi sonrası ortalama EİDGK 0,07±0,1 (aralık 0-0,4) logMAR idi.

Sonuç

Bu çalışmada, LKHY gelişiminde enflamasyonun temel rol oynadığı, limbal niş disfonksiyonu olan olgularda doğru yönetimle LKHY’nin tamamen veya kısmen geri döndürülebilir olduğu gösterilmiştir. LKHY’nin temel tedavi yaklaşımı genellikle limbal kök hücre nakli olarak kabul edilse de erken evrelerde LKHY doğru medikal tedavi ile cerrahi girişim olmaksızın tedavi edilebilmektedir.

Giriş

Limbus, pluripotent özelliğe sahip limbal kök hücrelere ev sahipliği yapan, avasküler kornea ile vasküler konjonktiva arasında fiziksel bir bariyer oluşturan özelleşmiş bir bölgedir. Sağlıklı bir limbus, kornea epitelinin rejenerasyonu ve korneanın şeffaf yapısının korunmasında büyük önem taşır.^{1, 2} Limbal kök hücre yetmezliği (LKHY), limbal kök hücrelerin hasarı ve limbusun bariyer fonksiyonunun bozulması ile karakterize bir hastalıktır. Genetik (aniridi vb.), kazanılmış (kimyasal yanık, vernal ve atopik keratokonjonktivit, kontakt lens kullanımı vb.) ve immünolojik (ilaç toksisitesi, oküler yüzey enfeksiyonu, oküler rozasea vb.) sebeplere bağlı ortaya çıkabilmektedir.³

Her ne kadar LKHY’nin temel tedavi yaklaşımı, hasarlı limbal bölgeye sağlıklı limbal kök hücrelerin nakledilmesi işlemi olan “limbal kök hücre nakli” olarak kabul edilse de, lokalize yani erken evre LKHY cerrahi girişim olmaksızın tedavi edilebilir.⁴ Bu durum, özellikle kronik oküler yüzey enflamasyonuna bağlı limbal niş fonksiyonunun bozulduğu olgular için geçerlidir. Dolayısıyla LKHY konusunda günümüz uzlaşmalarının geldiği noktada limbal niş disfonksiyonunun eşlik ettiği olguların, etkenin ortadan kaldırılması ve doğru tıbbi tedavi ile kısmen ya da tamamen geri dönebilir olduğu konusu netlik kazanmıştır.^{3, 5, 6}

Bu çalışmada amaç, “International LSCD Working Group” tarafından tanımlanan LKHY sınıflaması kullanılarak LKHY evrelemesinin yapılması ve tıbbi tedaviyle LKHY evresinde gerileme sağlanan hastaların klinik özelliklerinin ve tedavi stratejilerinin değerlendirilmesidir.

Gereç ve Yöntem

Bu retrospektif, kesitsel çalışma için Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Araştırma Etik Kurulu’ndan (karar numarası: 24-4T/25, tarih: 04.04.2024) onay alındı. Çalışma, Helsinki Deklerasyonu Prensipleri’ne uygun olarak yürütüldü.

Çalışmaya Mayıs 2013 ile Mayıs 2023 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göz Hastalıkları Kornea Birimi’nde tıbbi tedaviyle yönetilen 21 LKHY hastasının 29 gözü dahil edildi. Cerrahi girişim olmaksızın tıbbi tedavi ile LKHY evresinde iyileşme olan hastaların tıbbi kayıtları, demografik ve klinik özellikleri açısından değerlendirildi. Yaş, cinsiyet, lateralite (unilateral/bilateral), LKHY’nin primer etiyolojisi, tıbbi tedavi yaklaşımı ve tedavi öncesi ile sonrası en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK) kaydedildi.

Hastalara ait ön segment fotoğrafları 2 farklı araştırmacı tarafından değerlendirilerek, LKHY evreleri kaydedildi. Tıbbi tedavi öncesi ve sonrası LKHY derecesi “International LSCD Working Group” tarafından 2019’da yayınlanan LKHY evrelemesi ile ilgili global konsensüse göre yapıldı.⁵ Bu evreleme sistemine göre, LKHY korneal epitel hasarının derecesine göre 3 ana gruba ayrılmaktaydı: Evre 1: Santral 5 mm’lik alanda normal kornea epiteli, evre 2: Santral 5 mm’lik alanda epitel hasarı, evre 3: Tüm kornea epitelinde hasar. Ek olarak, evre 1 ve 2 limbal tutulumun derecesi temel alınarak alt gruplara ayrılmaktaydı (evre 1 için A, B ve C, evre 2 için A ve B olmak üzere) (Tablo 1).⁵

Oküler travma öyküsü olan, LKHY nedeniyle cerrahi tedavi uygulanan ve tıbbi kayıtları eksik olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analiz IBM SPSS Statistics 25.0 (IBM SPSS Statistics for Windows, version 25.0. Armonk, NY: IBM Corp.) paket programı kullanılarak yapıldı. Tüm analizlerde anlamlılık düzeyi 0,05 olarak belirlendi. Verilerin tanımlayıcı istatistikleri; ortalama, standart sapma, medyan, minimum, maksimum, frekans ve yüzde değerleri olarak verildi.

Bulgular

Ortalama yaş 35,5±23,8 (5-71) yıl, erkek/kadın oranı 6/15 idi. LKHY 13 (%62) hastada unilateral, 8 (%38) hastada bilateral idi. Primer LKHY etiyolojisi, 12 (%57,1) hastanın 18 gözünde oküler rozasea, 8 (%38,1) hastanın 10 gözünde blefarit ilişkili marjinal keratit ve 1 (%4,8) hastada (1 göz) ilaç toksisitesi idi. Tedavi öncesi ortalama EİDGK 0,25±0,26 (0-1) minimum rezolüsyon açısının logaritması (logMAR) idi. Tedavi öncesi LKHY evresi 5 (%17,2) gözde evre 1A; 12 (%41,4) gözde evre 1B; 4 (%13,8) gözde evre 1C; 4 (%13,8) gözde evre 2A; 4 (%13,8) gözde evre 2B idi.

Tedavi sonrası ortalama EİDGK 0,07±0,1 (0-0,4) logMAR idi. Etiyolojiye yönelik uygulanan lokal ve sistemik tıbbi tedavi ile 6 (%20,7) gözde LKHY tamamen düzelirken, diğer gözlerde ise tedavi sonrası LKHY evre dağılımı şu şekildeydi: 16 (%55,2) göz evre 1A; 4 (%13,8) göz evre 1B; 1 (%3,4) göz evre 1C; 2 (%6,9) göz evre 2A (Tablo 2).

Konservatif önlemler (kirpik dibi temizliği, ılık kompres vb.), prezervan içermeyen suni gözyaşı ile lubrikasyon desteği (Eyestil tek doz, Sifi, İtalya), topikal antibiyotik (moksifloksasin %0,5, Moxai, Abdi İbrahim, Türkiye) ve topikal kortikosteroid (loteprednol etabonate %0,5, Dolte, Abdi İbrahim İlaç, Türkiye) kombinasyon tedavisi ile 9 (%31) gözde (7 marjinal keratit, 2 oküler rozasea) LKHY derecesinde iyileşme oldu. Oküler rozasea tanılı 6 (%20,7) göze bu tedaviye ek olarak topikal siklosporin (siklosporin A %0,05, Depores, Deva, Türkiye) tedavisi eklenerek LKHY evresinde iyileşme sağlandı. Medikal tedaviye dirençli 13 (%44,9) gözde (3 marjinal keratit, 10 oküler rozasea) ise sistemik tedavi ihtiyacı oldu. Bunların 8’i oral doksisiklin (Tetradox, Teva İlaç, Türkiye), 5’i oral azitromisin (Azitro, Deva, Türkiye) tedavisi ile geriledi (Şekil 1). Topikal anti-glokomatöz (%0,5 betaksolol; Betoptic-S; Novartis; Alcon) toksisitesine bağlı LKHY gelişen 1 hastada ise, prezervan içeren topikal ajanların kesilmesi ile birlikte topikal kortikosteroid, otolog serum ve oral doksisiklin tedavisi ile LKHY evresi 2A’dan 1C’ye geriledi.

Hastaların ortalama takip süresi 5,3±3 (1-13) aydı.

Tartışma

Sağlıklı ve fonksiyonel limbal kök hücrelerin varlığı kornea epitelinin rejenerasyonu ve oküler yüzey homeostazının yaşam boyu sürdürülebilmesinde kritik öneme sahiptir. Limbal kök hücrelere ev sahipliği yapan limbus bölgesinin çeşitli etiyolojilere bağlı hasarı korneal vaskülarizasyon, rekürren epitel erozyonları ve korneal opasifikasyon ile karakterize LKHY ile sonuçlanır. LKHY limbal kök hücrelerin kaybı ya da fonksiyonunun bozulması sonucu ortaya çıkmaktadır. Altta yatan mekanizma primer etiyolojiye göre değişkenlik göstermektedir.^{7, 8} Kimyasal yanık, Steven-Johnson sendromu, mikrobiyal keratitler ve kontakt lens kullanımında olduğu gibi limbal bölgenin direkt fiziksel hasarına bağlı limbal kök hücre aplazisi ortaya çıkabilir. Ya da aniridi, periferik enflamatuvar hastalıklar, kronik limbitis ve nörotrofik keratopatide olduğu gibi anormal mikroçevre veya yetersiz stromal desteğe bağlı limbal kök hücrelerin fonksiyonlarının azalmasına bağlı LKHY gelişebilir.³

LKHY’de tedavi yaklaşımı primer etiyoloji ve ilişkili patogeneze göre değişkenlik göstermektedir. Tıbbi ve cerrahi farklı tedavi yaklaşımları söz konusu olsa da, yakın zamana kadar kesin cerrahi endikasyon konusunda net bir fikir birliği sağlanamamıştır.^{9, 10, 11} Yakın zamanda “International LSCD Working Group” tarafından LKHY evreleme sistemi tanımlanmış ve bu evreleme sistemi temel alınarak LKHY tanı ve tedavi algoritması konusunda global konsensus oluşturulmuştur.^{5, 6} Bu konsensusa göre, asemptomatik ve erken evre (evre 1 ve 2A) LKHY olgularında medikal tedaviyi de içeren daha konservatif bir yaklaşım başlangıç tedavi olarak önerilmektedir. Tedavinin primer amacı oküler yüzey optimizasyonu, gözyaşı film tabakası stabilizasyonu, enflamasyon kontrolü ve epitel rejenerasyonunun devamlılığını sağlamaktır.⁶ LKHY tedavi algoritması konusunda oluşturulan global konsensus ile basamaklı bir tedavi yaklaşımını benimsemenin önemini vurgulanmıştır.⁶ Literatürde özellikle enflamatuvar etiyolojilere sekonder gelişen erken evre LKHY’de, tetikleyici ajanın uzaklaştırılması ile birlikte oküler yüzey lubrikasyonu, topikal anti-enflamatuvar tedavi ve sistemik tetrasiklin ile LKHY’nin gerilediğini gösteren az sayıda çalışma bulunmaktadır. Fakat, LKHY’li olgularda tıbbi tedavinin etkinliği ve hangi olgularda nasıl bir tedavi algoritması izleneceği konusunda veri oldukça kısıtlıdır.^{12, 13, 14} Bu çalışma ile, LKHY sınıflaması konusunda yakın zamanda yayınlanan konsensus ışığında, özellikle erken evrelerde doğru medikal tedavi ile LKHY’nin gerileyebileceği gösterilmiştir.

Bir diğer problem de, LKHY tanısının ve derecesinin belirlenmesinde farklı kriterlerin kullanılmasıdır. LKHY derecesi çoğunlukla klinik bulgular zemininde belirlenmekte ve bu durum tedavi yanıtını değerlendirirken subjektif sonuçların elde edilmesine zemin hazırlamaktadır.^{14, 15, 16} Çalışmamızda ise farklı olarak tedavi öncesi ve sonrası LKHY evreleri LKHY ile ilgili global konsensüs sınıflamasına göre belirlenmiştir. 2019 yılında “International LSCD Working Group” tarafından tanımlanan bu sınıflama, LKHY’nin şiddetinin belirlenmesinde farklı parametrelerin kullanılmasının ve subjektif değerlendirmelerin önüne geçmeyi hedeflemektedir.^{5, 6} Dolayısıyla, LKHY evrelemesinde bu iyi tanımlanmış, güncel evreleme sisteminin kullanılması tedavi yanıtını değerlendirirken daha objektif bir yorum yapmayı sağlayabilir.

Uygun hasta seçimi ve doğru tedavi algoritması ile LKHY hastalarında cerrahi işlem uygulanmaksızın oküler yüzeyde iyileşme sağlanabilir. Tıbbi tedavide ilk basamak olası tetikleyici faktörleri (kontakt lens, prezervan madde içeren ilaç vb.) ortadan kaldırmaktır. Rezidüel limbal kök hücreleri korumak ve desteklemek amacıyla oküler yüzey lubrikasyonunun sağlanması büyük önem taşır. Anti-enflamatuvar ajanlar (topikal kortikosteroid, topikal siklosporin, oral tetrasiklin, sistemik immünomodulatörler gibi) ile oküler yüzey enflamasyonunun kontrol altına alınması tedavinin bir diğer basamağıdır. Tıbbi tedavi planlamasında LKHY’nin primer etiyolojisi, oküler yüzeyin durumu ve LKHY’nin derecesi gibi faktörler göz önünde bulundurularak basamaklı bir tedavi yaklaşımı seçilmelidir.^{6, 17, 18} Bu çalışmada, tüm bu parametreler dikkate alınarak uygulanan tıbbi tedavi ile LKHY evresinde gerileme sağlanmıştır. Çalışmaya dahil edilen hastaların büyük çoğunluğunun (%86,2) global konsensusun önerileriyle paralel olarak, evre 2A ve altı LKHY’ye sahip olması tedavi başarısını artıran bir etken olabilir. Bununla birlikte evre 2B LKHY’ye sahip 4 (%13,4) gözde de tıbbi tedavi ile LKHY evresinde gerileme saptanmıştır.

Tıbbi tedaviye yanıtsız ileri evre LKHY’de, korneal homeostazın ve sağlıklı kornea epitel rejenerasyonunun sağlanması için cerrahi tedavi kaçınılmaz olmaktadır. Limbal kök hücre nakli, sağlıklı limbal kök hücrelerin hasarlı bölgeye nakli işlemidir ve ileri evre LKHY’de temel tedavi yaklaşımı olarak kabul edilmektedir.^{2, 3} 2020 yılında “International LSCD Working Group” tarafından LKHY evreleme sistemi temel alınarak oluşturulan tedavi algoritmasına göre, evre 2B ve üzeri LKHY’de limbal kök hücre nakli önerilmektedir.⁶ Bununla birlikte, bu çalışmada ileri evre (evre 2B) LKHY’ye sahip 4 gözde tıbbi tedavi ile LKHY evresinde gerileme saptanması ileri evre hastalarda da tıbbi tedavinin önemini vurgulamaktadır. Dolayısıyla, cerrahi endikasyonu olan ileri evre gözlerde de cerrahiye kadar tıbbi tedavi ile LKHY progresyonu önlenebilir. Bu hastalarda tıbbi tedavi, cerrahiye hazırlık olarak değerlendirilmeli, limbal kök hücre nakli planlamasına kadar oküler yüzey stabilitesine katkı sağlayabileceği akılda tutulmalıdır.

LKHY evresinin yanında, tıbbi tedavi ile gerileyebilen LKHY etiyolojilerini tanımak da önemlidir. LKHY’nin enflamatuvar etiyolojilerinde limbal niş disfonksiyonu hastalık patogenezinde ana rolü oynamaktadır.¹⁹ Pajoohesh-Ganji ve ark.²⁰, travma ve enflamasyona bağlı gelişen limbal niş disfonksiyonunun goblet hücrelerinin korneaya migrasyonuna sebep olduğunu bildirmiştir. Gözyaşı film tabakası stabilizasyonu ve enflamasyonun kontrolü limbal mikroçevreyi restore ederek, limbal niş fonksiyonun geri kazanımını sağlamaya yardımcıdır. Kim ve ark.¹⁴, kontakt lens kullanımı, benzalkonyum klorid toksisitesi ve idiyopatik nedenlere bağlı LKHY gelişen 22 gözde yalnızca tıbbi tedavi ile LKHY’nin tedavi edilebildiğini bildirilmiştir. Bu çalışmada, farklı olarak LKHY’nin enflamatuvar sebeplerinden olan oküler rozasea, blefarit ilişkili marjinal keratit ve ilaç toksisitesine bağlı LKHY gelişen hastalarda tıbbi tedavi ve konservatif önlemler ile LKHY evresinin gerilediği gösterilmiştir.

Rozasea kronik bir deri hastalığıdır ve hastaların yaklaşık %58-72’sinde oküler tutulum görülmektedir. Oküler rozasea göz kapağı ve oküler yüzeyde enflamasyon artışı ile seyreder. En sık görülen oküler etkilenmeler kuru göz, konjonktivit ve meibomian bez disfonksiyonudur. Bununla birlikte, oküler rozasea hastalarının yaklaşık %30’unda kornea tutulumu ortaya çıkmaktadır. Tedavisiz kalmış oküler rozasea olgularında artmış oküler yüzey enflamasyonu, limbal niş ve limbal kök hücrelerin kaybına sebep olur. Buna bağlı olarak korneal neovaskülarizasyon, rekürren epitel defekti ve korneal opasite gelişebilir.^{21, 22} Tedavisinde konservatif önlemlere ek olarak suni gözyaşı tedavisi, sistemik ve topikal anti-enflamatuvar ajanlar ve gerekli durumlarda topikal antibiyoterapi önerilir. Kim ve ark.¹⁴, oküler rozasea tanılı ve yumuşak kontakt lens kullanan 3 gözde konservatif önlemlere ek olarak topikal kortikosteroid, topikal siklosporin ve oral doksisiklin kombinasyonu ile LKHY’nin gerilediğini göstermişlerdir. Bu çalışmada, oküler rozasea tanılı 12 hastada kontakt lens kullanımı öyküsü olmaksızın LKHY gelişmiş ve tıbbi tedavi ile tümünde LKHY evresinde gerileme gözlenmiştir.

Kontakt lens kullanımı tek başına önemli bir LKHY sebebidir ve oküler yüzeyde meydana gelen kronik travmaya bağlı ortaya çıkmaktadır. Etkeni ortadan kaldırmak çoğu zaman tek başına oldukça dramatik bir iyileşme sağlamaktadır.²³ Martin¹³, kontakt lens kullanıcılarında ortaya çıkan girdap benzeri (whorl-like) epitelyopatinin medikal tedaviye cevap verdiğini göstermişlerdir. Kliniğimizde, kontakt lens ilişkili LKHY olguları çoğunlukla poliklinik şartlarında takip ve tedavi edildiği ve agresif tıbbi tedavi gerekmeksizin kontakt lens kullanımının düzenlenmesi ile iyileşme sağlandığı için bu çalışmaya kontakt lens ilişkili LKHY hastaları dahil edilmemiştir.

Kapak serbest kenarında artmış bakteriyel flora ve buna bağlı kronik enflamasyon blefarit ilişkili marjinal keratitin patogenezinde ana rolü oynar. Tedavisiz olgularda, artmış oküler yüzey enflamasyonu limbal niş disfonksiyonu ve sekonder LKHY’ye yol açar. Her ne kadar sekonder LKHY’nin patogenezi her iki hastalıkta ortak olsa da, marjinal keratitte oküler rozaseadan daha az agresif bir tedavi çoğunlukla bulguların gerilemesinde yeterli olmaktadır.³ Bu çalışmada da marjinal keratit tanılı gözlerin büyük çoğunluğu (%70) sistemik tedavi ihtiyacı olmaksızın iyileşirken, oküler rozaseaya sahip gözlerin önemli bir kısmında (%88,9) topikal siklosporin ve sistemik doksisiklin tedavisi gerektiği izlenmiştir.

İlaç toksisitesi, LKHY’nin nispeten daha nadir bir sebebidir. İyatrojenik sebepler LKHY olgularının yaklaşık %5,5-7,3’ünü oluşturmakta ve bunların yaklaşık %30’u da ilaç toksisitesine bağlı ortaya çıkmaktadır. İlaç toksisitesi ilişkili LKHY, özellikle prezervan içeren topikal ajanların uzun süreli kullanımına bağlı gelişir.^{12, 24, 25, 26} Bu çalışmada, ilaç toksisitesine bağlı LKHY gelişen olguda uzun süreli 3 adet anti-glokomatöz ilaç kullanımı öyküsü vardı. Prezervan madde içeren ajanların kesilmesi ve destek tedavi ile LKHY bulgularında gerileme gerçekleşmiştir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Bu çalışmanın temel kısıtlılıkları arasında retrospektif dizaynı ve hasta sayısının görece az olması bulunmaktadır. Farklı hasta gruplarının karşılaştırıldığı, prospektif dizayna sahip, daha fazla katılımcı ile yapılacak ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç

Kimyasal yaralanmalar veya şiddetli otoimmün reaksiyonlar ciddi LKHY yaparken, oküler rozasea, blefarit ilişkili marjinal keratit ve ilaç toksisitesi gibi belirli patolojik durumlarda, limbal niş disfonksiyonu ile LKHY kliniği ortaya çıkmaktadır. Bu çalışmada, literatür ile benzer şekilde enflamasyonun temel rol oynadığı, limbal niş disfonksiyonu olan olgularda doğru yönetimle LKHY’nin tamamen veya kısmen geri döndürülebilir olduğu gösterilmiştir. Etiyolojiye yönelik uygulanan lokal ve sistemik tıbbi tedavi ile 6 (%20,7) gözde LKHY tamamen düzelirken, diğer gözlerin tamamında hastalık ciddiyeti cerrahi sınır olan evre 2B’nin altında olacak şekilde gerilemiştir. Dolayısıyla, erken evrelerde ve doğru endikasyonlarda, medikal tedavi ile cerrahi girişim olmaksızın LKHY tedavi edilebilmektedir. İleri evre LKHY’ye sahip gözlerde temel tedavi yaklaşımı limbal kök hücre nakli olsa da, cerrahiye kadar geçen sürede uygulanan tıbbi tedavi oküler yüzey stabilizasyonuna katkıda bulunabilmektedir.