ÖZET

Amaç:

Keratokonus (KK) hastalığı ve evresi ile retina tabakalarının kalınlığı arasındaki ilişkiyi incelemek.

Gereç ve Yöntem:

KK tanısı almış 85 hastanın 85 gözü ve yaş, cinsiyet, aksiyel uzunluğu benzer 40 kontrol katılımcısının 40 gözü retina tabakalarının kalınlıkları açısından karşılaştırılmıştır. KK hastaları Amsler-Krumeich evrelendirme sistemine göre evre 1, 2 ve 3 olarak evrelendirilmiş olup retina tabakalarının segmentasyonu spektral domain-optik koherens tomografi otomatik segmentasyon programı ile gerçekleştirilmiştir. Santral 1 mm Diyabetik Retinopati Erken Tedavi Çalışma alt alanı içindeki sinir lifi tabakası (RSLT), ganglion hücre tabakası (GHT), iç pleksiform tabaka (İPT), iç nükleer tabaka (İNT), dış pleksiform tabaka (DPT), dış nükleer tabaka (DNT), retina pigment epiteli (RPE) olmak üzere her retinal tabakanın ortalama kalınlığı analiz edildi.

Bulgular:

Kontrol ve KK gruplarının segmentasyonunda RSLT, GHT, İPT, DPT tabakalarında anlamlı bir fark görülmemiştir (sırasıyla; p=0,306; p=0,661; p=0,893; p=0,664). İNT’de kontrol-evre 2 KK, kontrol-evre 3 KK, evre 1-2 KK ve evre 2-3 KK arasında evre arttıkça kalınlığın arttığı yönünde anlamlı bir fark saptanmıştır (sırasıyla; p=0,004; p=0,005: p=0,001; p=0,002). RPE tabakasının analizinde kontrol-evre 2 KK, kontrol-evre 3 KK, evre 1-2 KK ve evre 2-3 KK arasında evre arttıkça kalınlığın azaldığı yönünde anlamlı bir fark gözlendi (sırasıyla; p=0,03; p=0,001; p=0,001; p<0,001). DNT’nin de evre arttıkça incelmesi dikkat çekiciydi, ancak bu sonuçlar istatistiksel olarak anlam kazanamadı (p=0,051).

Sonuç:

KK hastalık evresi arttıkça nöroglial hücre gövdelerinin bulunduğu İNT’de kalınlık artışı, RPE başta olmak üzere dış retinal tabakalarda ise kalınlık azalması olduğu saptanmıştır.

Giriş

Keratokonus (KK), genellikle bilateral ve asimetrik seyreden, enflamasyon olmaksızın stromal incelme, korneal protrüzyon ve düzensiz astigmatizma ile karakterize bir kornea hastalığıdır.¹ KK prevalansının 100.000 kişi başına 86 hasta olduğu tahmin edilmektedir. Tüm yaş gruplarında görülebilmesine rağmen, KK’nin 10 ve 20 yaşlarında daha sık görüldüğü bilinmektedir.² KK, hastalığın evresine bağlı olarak görme keskinliği ve kalitesini değişen oranlarda azaltabilen bir kornea problemidir. KK’nin erken evrelerinde görme keskinliği gözlük ile artırılabilirken, ileri evrelerde düzensiz şekil alan ön korneal yüzeyi maskeleyebilmek için sert gaz geçirgen kontakt lensler veya transplantasyon cerrahisi gerekebilmektedir.³

Optik koherens tomografi (OKT) görüntüleme teknolojisinin güncel yazılımları maküla kalınlık değişikliklerinin objektif olarak ölçülebilmesini sağlamaktadır. Bu değişiklikler, klinisyenlere diyabetik retinopati, maküla dejenerasyonu ve retinal vasküler tıkanıklık gibi çeşitli hastalıkların tanı ve takibinde yardımcı olmaktadır.^4,5 OKT görüntüleme günümüzde sadece arka segment patolojilerinde değil, miyopi veya KK gibi ön segmenti ilgilendiren diğer oküler problemlerde de, eşlik eden maküla patolojilerinin varlığını araştırmak için kullanılabilmektedir. Literatürde ortalama maküla kalınlığının kırma kusuru ile değişmediğini gösteren çalışmalar bulunduğu gibi^6,7; artmış miyopi ile ortalama maküla hacmi ve kalınlığının azaldığını gösteren çalışmalar da bulunmaktadır.⁸ Ayrıca, literatürde KK hastalarında OKT görüntüleme ile ilgili bazı çalışmalar da bulunmaktadır. Moschos ve ark.⁹ biyomikroskopta görülemeyen maküla değişikliklerinin KK olgularına eşlik edebileceğini bildirmiştir. Başka bir çalışmada, KK hastalarının santral fovea, iç ve dış maküla tabakalarının ortalama kalınlığının sağlıklı gruba göre anlamlı derecede daha yüksek olduğu raporlanmıştır.¹⁰ Ancak bu çalışmada, KK evresinin tam kat fovea ve bireysel retina tabakalarının kalınlığı ile ilişkisi ve kalınlık artışının hangi retina tabakasından kaynaklandığı araştırılmamıştır.

Bu çalışmada sağlıklı gönüllüler ile KK hastaları arasında maküla tabakalarının segmentasyonu açısından bir fark olup olmadığını değerlendirmek, KK evresinin retina tabakalarının kalınlığı ile ilişkisini araştırmak amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem

Çalışma Tasarımı

Bu klinik gözlemsel çalışma Kayseri Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göz Hastalıkları Kliniği Kornea ve Retina Birimlerinde, Helsinki Bildirgesi’nin ilkelerine uygun şekilde yapılmış olup, tüm katılımcılar çalışma hakkında bilgilendirildikten sonra her katılımcıdan yazılı olarak bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır. Çalışmamıza (etik kurul onayı kararı: 00106647458) Ocak 2019 ile Aralık 2019 arasında kliniğimizde KK tanısı almış hastalar ve polikliniğe başvurmuş olup KK saptanmayan bireyler dahil edilmiştir.

Tüm katılımcılara; manifest refraksiyon ölçümü, Snellen eşeli ile değerlendirilen görme keskinliği, slit-lamp biyomikroskopi ile ön segment değerlendirmesi, göz içi basınç ölçümü ve dilate fundus muayenesi dahil detaylı tam oftalmolojik muayene uygulanmıştır. KK varlığını teşhis etmek ve evresini değerlendirmek için korneal topografi (Pentacam, Oculus Inc., Lynnwood, WA, ABD), maküla tabakalarının segmentasyonunu elde etmek için spektral domain-OKT (SD-OKT) (Spectralis, Heidelberg Engineering, Inc., Heidelberg, Almanya) ve aksiyel uzunluk ölçümü için non-kontakt parsiyel koherens interferometri (IOL Master, Zeiss, Jena, Almanya) kullanıldı. KK hastaları Amsler-Krumeich Sınıflamasına göre evre 1, evre 2 ve evre 3 olarak sınıflandırıldı.¹¹

En az bir gözünde klinik muayene ve kornea topografisi ile doğrulanan KK hastalığı olan hastalar ile sağlam katılımcılar arasından; aksiyel uzunluk ölçümü, korneal topografi ve SD-OKT görüntülemesi dahil tüm oftalmolojik muayene kayıtları tam olan katılımcılar çalışmaya dahil edildi. Topografik haritada, 47 diyoptrinin (D) üzerinde fokal dikleşme alanının bulunması ve mid-periferik inferior-superior kornea alanları arasında 1,4 D’den fazla asimetri bulunması KK lehine topografik bulgular olarak kabul edildi.¹² Herhangi bir gözünde, korneal dejenerasyon ve keratektazi gibi eşlik eden KK dışı korneal patolojisi olanlar, yaşa bağlı maküla dejenerasyonu ve retinal vasküler tıkanıklık gibi herhangi bir retinal patolojisi olanlar, 18 yaşından küçük veya 40 yaşından büyük olanlar, -6 D üzerinde miyopi varlığı veya 26 mm’den uzun aksiyel uzunluğu olanlar, herhangi bir sistemik hastalığı olanlar, optik sinir hastalıkları (optik nevrit, optik atrofi) bulunan katılımcılar çalışma dışında bırakıldı. Ek olarak, şiddetli kornea problemleri (korneal skar, geçirilmiş kornea cerrahisi vb.) nedeniyle SD-OKT veya pentacam görüntüsü yapılamayan hastalar, SD-OKT taramalarında segmentasyonu etkileyebilecek vitreoretinal arayüzey patolojisi (vitreoretinal traksiyon, retinoskizis, epiretinal membran, lameller maküla deliği vb.) bulunan katılımcılar da çalışma dışı bırakıldı. Ayrıca, korneal çapraz bağlama işleminin (KÇB) retina tabakaları üzerinde potansiyel oluşturabileceği etkiler nedeniyle KÇB uygulanmış hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Bu kapsamda ileri evre KK nedeniyle yeterli görüntü kalitesi elde edilemeyen 2 olgu, KÇB uygulanmış 21 olgu, -6 D üzerinde miyopi varlığı nedeniyle 5 olgu, kollajen doku hastalığı nedeniyle 1 olgu, 18 yaşından küçük olması nedeniyle 4 olgu çalışma dışı bırakılmıştır.

Korneal Topografi ve Tarama Analizi

Ön segment parametrelerini değerlendirmek için Pentacam korneal topografi cihazı kullanıldı. Tüm görüntüler deneyimli bir hemşire (G.C.) tarafından günün aynı saatinde, sabah 9 ile 10 arasında çekildi ve deneyimli bir refraktif cerrah (Y.Y.) tarafından değerlendirildi.

Tüm katılımcılar, maküler yapıyı göstermek ve bireysel retina tabakalarının kalınlığını analiz etmek için SD-OKT Fast Macular Thickness programı ile tarandı. Sinyal-gürültü oranı, otomatik gerçek zamanlı ortalama alma modu kullanılarak en üst düzeye çıkarıldı. OKT görüntüsü 0 (düşük kalitede görüntü) ile 40 (iyi kalitede görüntü) arasında değişen sinyal gücüne göre sınıflandırıldı ve SD-OKT görüntü kalitesi <20 olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. KK hastalarının randomizasyon yazılımı yardımıyla bilgisayarda gerçekleştirilen (http://random-allocation-software.software.informer.com/2.0/) randomizasyon ile seçilen bir gözü sağlıklı kontrol grubunun sağ gözleri ile karşılaştırıldı. Tüm taramalar aynı deneyimli hemşire (S.E.) tarafından günün aynı saatinde gerçekleştirildi ve otomatik OKT segmentasyonu (Segmentation Technology; Heidelberg Engineering, Inc) deneyimli bir retina uzmanı (C.Ö.) tarafından doğrulandı. Görüntü alındıktan sonra, taramanın merkezinde foveal depresyonun belirgin olduğundan emin olmak için tüm görüntüler kontrol edildi. Segmentasyon uygulaması, retina tabakalarının tek bir yatay foveal taraması ile retina tabakalarını otomatik olarak 7 ayrı tabakaya ayırdı ve her bir katmanın ortalama kalınlığını hesapladı. İleri KK nedeniyle ciddi kornea distorsiyonları olan hastalarda görüntü elde etme sırasında kontakt lenslerini takmaları önerildi, buna rağmen uygun olmayan görüntüler analize dahil edilmedi. Her retinal tabakanın otomatik segmentasyonu ile santral 1 mm Diyabetik Retinopati Erken Tedavi Çalışma alt alanı içindeki retina sinir lifi tabakası (RSLT), ganglion hücre tabakası (GHT), iç pleksiform tabaka (İPT), iç nükleer tabaka (İNT), dış pleksiform tabaka (DPT), dış nükleer tabaka (DNT), retina pigment epiteli (RPE) olmak üzere her retinal tabakanın ortalama kalınlığı analiz edildi.

Sonuç Ölçütleri

Birincil sonuç ölçütü, KK hastaları ile sağlıklı gönüllülerin santral maküla bölgesindeki retina tabakalarının kalınlıkları arasında fark bulunup bulunmadığını araştırmaktır. İkincil sonuç ölçütü, keratometrik ve klinik değerler ile retina tabakalarının kalınlığı arasında bir korelasyon varlığını araştırmaktır.

İstatistiksel Analiz

Tüm analizler Windows SPSS v.22.0 yazılım paketi (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) ile gerçekleştirildi. Değişkenlerin dağılımı Kolmogorov-Smirnov testi ile ölçüldü. Tanımlayıcı veriler, grupların ortalaması ± standart sapma şeklinde açıklandı. Gruplar arasındaki fark değerlendirilirken parametrik veriler için ANOVA testi, parametrik olmayan veriler için de Kruskal-Wallis H testi uygulandı. Parametrik olmayan değişkenlerin korelasyonunda Spearman testi, parametrik değişkenlerin korleasyonunda ise Pearson korelasyon testi kullanıldı. Nicel verilerin analizinde ki-kare testi kullanıldı. P<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Katılımcıların Özellikleri

Bu çalışmaya toplam 85 KK hastasının 85 gözü ve 40 kontrol grubunun 40 gözü dahil edilmiştir. Kontrol grubunun yaş ortalaması 26,25±7,14 ve kadın/erkek oranı 21/19 idi. Amsler-Krumeich evrelendirme sistemine göre evre 1 KK grubunda yaş ortalaması 27,32±7,43 ve kadın/erkek oranı 14/26 olan toplam 40 hasta, evre 2 KK grubunda yaş ortalaması 28,18±8,25 ve kadın/erkek oranı 14/13 olan toplam 27 hasta ve evre 3’te yaş ortalaması 29,94±10,34 ve kadın/erkek oranı eşit olan toplam 18 hasta bulunmaktaydı. Grupların demografik özellikleri, aksiyel uzunluk değerleri ve SD-OKT görüntü kalite skorları istatistiksel olarak benzerdi. Gruplara ait demografik ve tanımlayıcı bilgiler Tablo 1’de gösterilmektedir.

Retinal Segmentasyon Sonuçları

Tablo 2 gruplar arasındaki retinal segmentasyon sonuçlarını göstermektedir. Yapılan analize göre kontrol ve KK gruplarında RSLT, GHT, İPT, DPT tabakalarında anlamlı bir fark görülmemiştir (sırasıyla; p=0,306; p=0,661; p=0,893; p=0,664). İNT’nin analizine göre kontrol-evre 2 KK, kontrol-evre 3 KK, evre 1-2 KK ve evre 1-3 KK arasında evre arttıkça kalınlığın arttığı yönünde istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmıştır (kontrol-evre 2 KK: p=0,004; kontrol-evre 3 KK: p=0,005; evre 1-2 KK: p=0,001; evre 1-3 KK: p=0,002) (Şekil 1a,b).

RPE tabakasının analizine göre kontrol-evre 2 KK, kontrol-evre 3 KK, evre 1-2 KK ve evre 1-3 KK arasında evre arttıkça kalınlığın azaldığı yönünde istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmiştir (kontrol-evre 2 KK: p=0,03; kontrol-evre 3 KK: p=0,001; evre 1-2 KK: p=0,001; evre 1-3 KK: p<0,001) (Şekil 2a,b).

KK evresi arttıkça DNT’nin ortalama kalınlığının azalması dikkat çekiciydi, ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı düzeyde değildi (p=0,051).

Korelasyon Analizi

Tüm retina tabakaları ile ortalama keratometrik değer (Kort), maksimum keratometrik değer (Kmaks), en ince kornea kalınlığı, topografik silindirik değer, yaş, aksiyel uzunluk ve cinsiyet arasında korelasyon analizi yapıldı (Tablo 3). Kort ile İNT (r=0,305, p=0,001) arasında pozitif; RPE (r=-0,386, p<0,001) tabakası arasında ise negatif bir korelasyon saptandı.

Benzer şekilde topografik silindirik değer ile İNT (r=0,244, p=0,006) arasında pozitif; RPE arasında ise (r=-0,270, p=0,002) negatif bir korelasyon saptandı.

Kmaks değeri ile retina tabakaları arasında yapılan analizde, Kort ile benzer bir korelasyon saptanmıştır. Yaş, aksiyel uzunluk ve en ince kornea kalınlığı değerleri ile retinal tabakalar arasında anlamlı bir korelasyona rastlanmamıştır.

Tartışma

KK, bowman tabakasında defektler, epitel bazal membranında Fleischer halkası şeklinde demir birikimleri ve ektazi ile karakterize dejeneratif bir kornea bozukluğudur.¹³ Oksidatif özellikli ultraviyole (UV) radyasyonu, genetik yatkınlık, kontakt lens kullanımı, atopi ve göz ovalama gibi çevresel, genetik ve mekanik etkiler KK patogenez ve progresyonunda önemli rol oynamaktadır.^14,15 Normal kornea örnekleriyle karşılaştırıldığında, KK’li insan kornealarının bowman tabakasındaki kırılma bölgelerinde süperoksit ve peroksinitrit oluşumu için bir belirteç olan nitrotirosin ve endotelyal nitrik oksit sentezi yüksek oranda saptanmıştır.¹⁶ Artmış reaktif oksijen ürünleri (ROS) oluşumu oksidatif strese yol açarak KK kornealarında mitokondriyal DNA (mtDNA) bozulmasına neden olur.¹⁴ KK kornealarında, protein kodlayan mtDNA bölgesini etkileyen ve oksidatif fosforilasyonun mitokondriyal sürecini bozan artmış orandaki mtDNA hasarı ise oksidatif fosforilasyon proteinlerinin ekspresyonunda sapmalara, yanlış ATP sentezine, artmış ROS oluşumuna ve daha fazla oksidatif hasar oluşumuna yol açmaktadır. KK kornealarında aynı zamanda azalmış antioksidan savunmalar, keratosit apoptozuna ve hücre dışı matrikste olumsuz değişikliklere neden olarak KK kornealarının incelmesine ve deformasyonuna yol açmaktadır. Oksidatif stresin ön segmentte keratosit apoptozunu hızlandırmak dışında, lens dokusunda ve arka segmentte retina düzeyinde de önemli etkilerinin olabileceği düşünülmektedir.¹⁷

Lens dokusundaki oksidatif stres sadece oksidan-antioksidan arasındaki dengesizlikten kaynaklanmaz, aynı zamanda lens epitel hücresindeki redoks durum dengesizliğinin de sonucudur. Lens epitel hücreleri bol miktarda mitokondri içerir, lense giren oksijenin %90’ını tüketir, tüketilen oksijenin %1 ile %5’inin ROS’ye dönüştüren majör endojen ROS kaynaklarıdır ve oksidatif hasarları kataraktogenezde önemli bir rol oynamaktadır.¹⁸ Bu nedenle, KK hastalarında eşlik edebilecek mitokondriyal disfonksiyon ve ROS dengesizliği, hücresel bileşenlerin oksidatif hasarını indükleyip katarakt gelişimi patogenezinde de rol oynayabilir.

ROS; aksonal büyümeyi, sinaptik aktiviteyi ve nöronların hayatta kalmasını düzenleyen beyin kaynaklı nörotrofik faktörü azaltmaktadır. Sinaptik transmitterin hasarı ve aşırı ROS seviyesi ile uyarılan nörotrofik faktörün bozulması nöronal hücrelerin apoptozuna, görme bozukluğuna ve görme kalitesinin azalmasına neden olmaktadır.¹⁹ Pediyatrik KK hastaları ile kontrol grubu arasında santral maküla kalınlığı arasında fark olmadığı bildirilmiştir²⁰ ancak ayrı ayrı retina tabakalarının kalınlığı değerlendirilmemiş ve yetişkin KK hastalarının retina tabakalarının segmentasyonunda kontrol grubuna kıyasla fark olup olmadığı henüz detaylı olarak çalışılmamıştır. Uzunel ve ark.’nın²¹ peripapiller RSLT ölçümü, gangliyon hücre analizi ve total maküla kalınlığını değerlendirdikleri çalışmalarında, KK evresi arttıkça tüm parametrelerin kontrol grubuna göre azaldığını raporlamışlardır. Ancak bu çalışmada santral maküler alandaki bireysel retina tabakalarının analizi gerçekleştirilmemiştir. Cankaya ve ark.’nın²² çalışmasında yine benzer şekilde RSLT kalınlık miktarının optik sinir başı parametrelerine göre daha karşılaştırılabilir olduğu raporlanmıştır. Bizim çalışmamızda da KK hastalığının ön segmenti etkileyen bir problem olmasının yanında patogenezinde ve progresyonunda rol alan faktörlerlerin arka segment değişikliklerine yol açıp açmadığını araştırmak hedeflendi. Retinanın çatısını oluşturan müller hücrelerinin retina fizyolojisinde temel rol oynadığı bilinmektedir. Bununla birlikte, oksidatif stres ile uyarılan makroglialar, glial fibriler asidik protein ekspresyonunu, nitrik oksit üretimini ve glutamat sentezini artırarak retinal eksitotoksisiteye dolaylı olarak katkıda bulunur.²³ İNT’nin ise müller hücreleri, bipolar hücreler, horizontal ve amakrin hücrelerin gövdelerini içerdiği bilinmektedir. Çalışmamızda KK evresi ilerledikçe artan İNT kalınlığının, muhtemelen artmış oksidatif strese cevaben aktive olmuş ve sayıca artmış müller hücre cevabından kaynaklandığını düşünmekteyiz. Bildiğimiz kadarıyla bu konuyla ilgili literatürde bildirilmiş bir rapor bulunmamaktadır.

Artmış ROS seviyesi ve azalmış antioksidan hücre savunma sistemleri fotoreseptörlerin ve RPE hücrelerinin apopitoz süreciyle hasar görmesine neden olmaktadır.²⁴ KK evresi ilerledikçe patogenez ve progresyonda rol alan UV radyasyon ve mavi ışığa daha hassas olan dış retina tabakaları üzerindeki etkinin de olumsuz yönde artacağı beklenebilir. Çünkü fotoreseptörlerin hücre zarları kolayca oksitlenebilen çoklu doymamış yağ asitleri bakımından zengindir, bu da oksidatif hasara daha hassas olmalarının sebeplerinden biridir. Çalışmamızda olasılıkla olgu sayısının azlığı sebebiyle istatiktiksel anlam kazanamasa da KK evresi ilerledikçe fotoreseptör hücrelerinin çekirdeklerinden oluşan DNT’nin inceldiğini gözlemledik. Fotoreseptörler, yüksek metabolik aktiviteye sahip, oksijen ve besin maddelerine yüksek talep gösteren hücrelerdir. Yüksek oksijen tüketimi nedeniyle mitokondri disfonksiyonu mevcudiyetinde yüksek oranda ROS üretimi gerçekleşmektedir. Yüksek metabolik aktiviteye sahip ve postmitotik hücreler olan fotoreseptörler ve RPE hücreleri artmış oksidatif stres durumunda sayı ve kalınlık açısından azalma göstermektedir.²⁵ Nitekim çalışmamızda da kontrol grubuna göre KK bulunan gözlerde ve ileri KK evrelerinde RPE tabakasının istatistiksel açıdan anlamlı derecede inceldiğini gözlemledik. Santral maküla kalınlığının birbirine benzer olduğu gruplar arasındaki bu farklılığın, klinik açıdan da anlamlı olduğunu düşünmekteyiz.

KK hastalarında retina tabakalarının kalınlığı incelenirken oksidatif stres mekanizması dışında anterior ve posterior oküler yapıları etkileyen diğer olası ortak faktörlerin de araştırılması gerektmektedir. KK, etiyolojisinde genetik ve çevresel etkenlerin yer aldığı çok faktörlü kompleks bir patolojidir. Günümüzde KK gelişiminde rol alabilecek genetik risk faktörleri daha çok diğer kompleks göz hastalıklarında tanımlanan genlerin analizi yoluyla araştırılmaktadır. Benzer şekilde yürütülmüş ve 248 KK, 366 kontrol hastası ile gerçekleştirilmiş bir çalışmada kan veya tükrük numunelerinden ekstrakte edilen deoksiribonükleik asit (DNA) genotiplendirmesinde yaşa bağlı maküla dejenerasyonu ile ilişkili olduğu bilinen rs6795735 (ADAMTS9) ve rs5749482 (TIMP3) iki gen lokusundaki tek nükleotid polimorfizmlerinin KK ile anlamlı bir ilişki gösterdiği ve KK patogenezinde potansiyel olarak rol oynayabilecekleri bildirilmiştir.²⁶ Bir başka çalışmada ise bu iki genin proteoglikan ve ekstraselüler matriks metabolizmasında rol alan enzimleri kodladığı ve KK hastalarında kontrol grubuna göre düşük oranda eksprese edildikleri bildirilmiştir.²⁷ Bu genetik ilişkinin çalışmamızda da özellikle ileri evre KK hastalarında gözlemlediğimiz incelmiş RPE tabakası ile olan ilişkisinin ortaya konması ve klinikte beklenenden daha genç yaşta atrofiye yatkınlık yaratıp yaratmayacağı konusu gelecek çalışmalarda aydınlatılmayı beklemektedir.

Retina tabakalarının segmentasyonu gerçekleştirilirken olası hataya yol açabilecek distorsiyonların ve artefaktların da değerlendirilmesi gerekmektedir. KK evresi ilerledikçe yükselen astigmatizma farklı retinal alanlarda olası artefakta yol açabilmektedir. Langenbucher ve ark.²⁸ yüksek astigmatizmanın farklı kadranlarda elips şeklindeki retinal görüntü bozulması ile peripapiller RSLT ölçümlerinde değişikliklere yol açabileceği ve görüntü boyutunun meridyene göre değişebileceğini bildirmiştir. Optik diskten artan tarama mesafesinin optik disk başı etrafından ölçülen RSLT ölçümlerini etkileyebileceği bildirilmiştir. Benzer şekilde, Hwang ve ark.²⁹ süperior/inferior peripapiller bölgelerin RSLT ölçümleri ile nazal/temporal alanların RSLT ölçümlerinin farklı şekilde etkilenebileceklerini bildirmiştir. Leonard ve ark.³⁰ ise “point spread function” analizi kullanarak KK hastalarında objektif saçılım endeksi ve retinal görüntü kalitesini araştırmıştır. Bu çalışmada hafif-orta evre KK hastalarında görüntü kalitesinin normale yakın olduğu, ileri evre KK hastalarında retinal görüntünün elipsoid şekil alarak görüntü kalitesinde azalma gösterebileceği raporlanmıştır. Bu objektif analizin klinikteki kullanımının KK’li hastaların erken tanı alması ve preoperatif dönemde terapötik yönetimine karar verme sürecinde etkili olabileceği bildirilmiştir.³⁰ Uzunel ve ark.²¹ yukarıda da bahsedildiği gibi KK evresi ilerledikçe peripapiller RSLT ölçümlerinin azaldığını ancak kendi çalışmalarında maküler ölçümün yer almadığını bildirmişlerdir. Benzer şekilde, Cankaya ve ark.²² KK ve normal bireylerin OKT ile elde edilen RSLT kalınlık ölçümünün tarayıcı lazer oftalmoskop ile elde edilen optik sinir başı parametrelerinden daha karşılaştırılabilir olduğunu bildirmiştir. Ayrıca, literatürdeki diğer çalışmalarda da, astigmatizmanın maküler kalınlık ölçümleri üzerinde önemli bir etkisinin olmadığı raporlanmıştır.^31,32 Son olarak, birbirinden farklı demografik özelliklere sahip (refraksiyon kusuru, yaş, vb.) hastalarda farklı OKT cihazları aracılığı ile gerçekleştirilmiş retina tabakalarının kalınlık ölçümünün güvenilirliğini inceleyen bir meta-analizde santral 6 mm’lik alan içerisinde gerçekleştirilen segmentasyon ölçümlerinin iyi derecede güvenilir olduğu ve klinik araştırmalarında OKT cihazlarının kullanımının uygun olduğunu raporlamışlardır.³³ Bu bilgilerin ışığında biz de benzer meridyendeki santral maküla bölgesinden elde ettiğimiz otomatik segmentasyon sonuçları üzerinde olası bir artefaktın anlamlı bir etkisinin olamayacağını düşünmekteyiz.

Retina tabakalarını değerlendirirken akılda tutulması gereken önemli bir diğer parametre aksiyel uzunluktur. Maküla tabakalarının analizi üzerine aksiyel uzunluğun etkisini değerlendiren çalışmalarda literatürde farklı sonuçlar bulunmaktadır. Bu çalışmaların bazılarında, OKT ile ölçülen maküla kalınlık parametrelerinin, artan aksiyel uzunluk ile azaldığı bildirilmiştir.^34,35 Xie ve ark.³⁵ ortalama maküla kalınlığının miyopi grubunda emetropi grubuna göre anlamlı derecede daha ince olduğunu bildirmiştir. Lim ve ark.⁷ makülanın ortalama kalınlığının miyopi ile değişmediğini, parafoveanın daha ince ve foveanın ise daha kalın olduğunu bildirmiştir. Choi ve ark.³⁶ ise, aksiyel uzunluk artışına fovea kalınlığının artışının eşlik ettiğini bildirmiştir. Çalışmamızda, gruplar arasında aksiyel uzunluk, yaş ve cinsiyet gibi diğer klinik parametreler açısından fark olmaması, retina tabakaları üzerindeki potansiyel etkilerinin benzer olmasını sağlamıştır.

Literatürde ayrıca KK ile diğer posterior oküler yapıların ilişkisini inceleyen raporlar da mevcuttur. Akkaya ve Küçük³⁷ KK hastalarında lamina cribrosanın kalınlığını incelemiş ve kontrol grubuna göre KK grubunda anlamlı derecede incelme saptamışlardır ve korneanın yapısal özelliklerinin sklera ve optik sinir ile ilişkili olabileceğini bildirmişlerdir. Bir diğer çalışmada ise KK hastalarının kontrol grubuna göre subfoveal koroidal kalınlığının anlamlı yüksek olduğu bildirilmiş ve bu değişiklik hastalığın doğal gidişatına atfedilmiştir.³⁸ Bizim sonuçlarımızdaki retina tabakalarına olan farklı etkisi de değerlendirildiğinde KK hastalığı ile posterior oküler yapıların ilişkisi ve olası mekanizmaların aydınlatılması gelecek çalışmalar için önemli bir araştırma konusu olma özelliği taşımaktadır.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın bazı kısıtlayıcı yönleri bulunmaktadır. KK olgularında maküler parametre değişikliklerinin her zaman bu yönde olup olmadığını belirlemek ve mevcut bulguları doğrulamak için daha fazla sayıda ileri evre KK olgusu ile yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır. Literatürde astigmatizmanın, peripapiller RSLT ölçümlerini etkileyebileceği ancak SD-OKT cihazları ile değerlendirilen maküla ölçüm parametreleri üzerinde sinyal gücünü değiştirici etkisinin olmadığı raporlanmasına rağmen^22,31 gelecek çalışmalarda astigmatizma şiddeti ile peripapiller RSLT ve maküla bölgesindeki kalınlık analizlerinin korelasyonu, doğrulanmayı beklemektedir. Çalışmamızın güçlü yönü ise KK hastalığının ilerlemesinde rol alan UV radyasyon, oksidatif stres, genetik yatkınlık gibi potansiyel faktörlerin, retina tabakaları üzerinde de farklı etkileri olabileceğini gösteren ilk çalışma olmasıdır.

Sonuç

İleri evre KK hastalarının uzun süreli takibi ile RPE tabakası disfonksiyonu ile gelişen yaşa bağlı maküla dejenerasyonuna yatkın olup olmayacağı araştırılmaya değer diğer önemli bir konu gibi durmaktadır. Moleküler düzeyde yapılacak ileri çalışmalar ile KK hastalığına, görme düzeyi ve görme kalitesini etkileyebilen retina patolojilerinin de eşlik edebileceği ortaya çıkarılmayı beklemektedir.