ÖZET

Koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19), klinik olarak trombotik komplikasyon riskini artıran prokoagülan bir hastalıktır. Bu makalede COVID-19 tanısını takiben ortaya çıkan farklı retinal arter tıkanıklığı tiplerinden oluşan 3 olgu sunulmaktadır. İlk olgu, bir gözde görme kaybı ile sonuçlanan bir santral retinal arter tıkanıklığı (SRAT) olgusudur. İkinci olguda görmeyi etkilemeyen enflamatuvar periferik retinal arter oklüzyonu, vaskülit ve üveit tablosu bulunmaktadır. Üçüncü olgu, orbital selülitin orbital apeks sendromuna ilerlemesini izleyen SRAT ile başvurmuştur. İlginç bir şekilde, SRAT bu olguda birkaç gün içinde internal karotid arter oklüzyonuna ilerlemiş ve monoküler görme kaybı ile sonuçlanmıştır. Altta yatan patofizyolojideki varyasyonlar ve COVID-19 olgularında bireysel immün yanıtların özellikleri, klinik belirtilerdeki farklılıkları belirleyen faktörler olabilir. Bu makale, COVID-19 ile ilişkili retinal arter tıkanıklıklarının farklı sunumlarını tanımlamayı ve olası patofizyolojik yönleri tartışmayı amaçlamaktadır.

Giriş

Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) insan koronavirüslerinin yeni bir üyesidir ve koronavirüs hastalığı 2019’a (COVID-19) neden olmaktadır.¹ Vücuttaki çeşitli organ ve sistemleri etkileme potansiyeline sahiptir. Hastalığın oküler tutuluma neden olma potansiyeli vardır, ancak SARS-CoV-2’nin oküler dokuları ne zaman, neden, hangi hastada, nasıl ve ne ölçüde etkileyeceği bilinmemektedir.²

COVID-19’un klinik olarak trombotik komplikasyon riskini artıran prokoagülan bir hastalık olduğu bilinmektedir.^3,4 Yakın zamanda, SARS-CoV-2 10 ile ilişkili nörolojik komplikasyonları olan olguların %42,7’sinin iskemik inme ile başvurduğu bildirilmiştir.^5,6 Retinal arter oklüzyonu tanım olarak son organ iskemisidir ve serebral inmedeki terminal dal oklüzyonunun karşılığıdır.⁷ COVID-19’da genel arteriyel tromboz insidansının venöz tromboz insidansından daha düşük olduğu bildirilse de (%3,7’ye kıyasla %25), literatürdeki retinal arter tıkanıklığı olgularının sayısı retinal ven tıkanıklığı olgularının sayısına yakındır.^8,9

Ancak, oküler tromboemboli sürecine katkıda bulunan bileşenler, etkileşim mekanizması ve klinik bulgular henüz yeterince bilinmemektedir. Burada COVID-19’a sekonder farklı tipte retinal arter tıkanıklığı olan üç olguyu sunmayı ve olası patofizyolojik mekanizmaları tartışmayı amaçlıyoruz. Bu çalışmadaki tüm hastalardan klinik detaylar ve/veya görüntülerin yayımlanması için yazılı bilgilendirilmiş onam alınmıştır.

Olgu Sunumları

Olgu 1

Kırk sekiz yaşında kadın hasta bir gün önce başlayan sağ gözde bulanık görme şikayeti ile başvurdu. Hastaya on beş gün önce COVID-19 teşhisi konulmuş ve o zaman yürürlükte olan Sağlık Bakanlığı politikasına göre hasta favipiravir ile tedavi edilmişti. Bu serideki tüm olgulara COVID-19 tanısı ilişkili semptomlar nedeniyle yapılan gerçek zamanlı ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) sürüntü testi ile konuldu. Hastanın tıbbi geçmişinde özellik yoktu. SARS-CoV-2 kaynaklı pulmoner tutulum saptanmadı. Hasta için ayaktan tedavinin yeterli olduğu düşünüldü ve karantina süresi boyunca veya sonrasında hastaneye yatışı gerekmedi. Hasta, hastalığın veya tedavinin ciddi bir yan etkisinin olmadığını ve bir hafta içinde yorgunluk ve ateş semptomlarının düzeldiğini bildirdi. COVID-19’un ilk tanısından on dört gün sonra sağ gözde görme azaldı.

Başvuru anında en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK) sağ gözde el hareketleri düzeyinde ve sol gözde 20/20 idi. Göz içi basınçları ve ön segment muayeneleri her iki gözde normal sınırlardaydı. Fundus floresein anjiyografide (FFA) arteriyel perfüzyonda gecikme, retinal arterde perfüzyonda azalma ve arteriyovenöz geçiş süresinde uzama izlenirken optik koherens tomografide (OKT) (Heidelberg Engineering Gmbh, Heidelberg, Almanya) sağ gözde santral retinal arter tıkanıklığını (SRAT) düşündüren iç retinanın reflektivitesi ve kalınlığında artış görüldü (Şekil 1). Ancak sol göz normaldi. Sistemik tetkiklerde D-dimer, fibrinojen, faktör 8 ve von Willebrand faktörde yükselme görülürken antitrombin azalmıştı.

Hasta başvurduğu gün ön kamara parasentezi yapılarak 21 gün boyunca hiperbarik oksijen tedavisine yönlendirildi. Ancak, başvurudan 10 ay sonra, EİDGK hala sağ gözde el hareketi ve sol gözde 20/20 idi. Sağ gözde OKT’de belirgin iç retina atrofisi izlendi. Neovasküler glokom bulgusu yoktu. Hastanın takiplerinde COVID-19 ile ilgili sistemik komplikasyon görülmedi.

Olgu 2

Kırk altı yaşında kadın hasta her iki gözde ani başlayan konsantrik görme alanı kaybı ile başvurdu. On gün önce COVID-19 tanısı almış ve favipiravir tedavisi başlanmıştı. O dönemde SARS-CoV-2’ye bağlı pulmoner tutulum saptanmadı. Her iki gözde EİDGK 20/20 idi. Biyomikroskopide her iki gözde ön kamarada ve vitreusta 1+ hücre olduğu görüldü. Göz içi basınçları normal sınırlardaydı. Funduskopik muayenede sağ gözde parsiyel maküla yıldızı ve retina vaskülitini düşündüren bilateral periferik vasküler kılıflanma izlendi (Şekil 2). Her iki gözde arka kutupta ve periferik retinada birden çok arteriyel duvar hiperfloresans alanı saptanırken, FFA’da bilateral ekvatordan ora serrata’ya uzanan kapiller yıkım (“dropout”) izlendi (Şekil 2). Retinit bulgusuna rastlanmadı.

Hastanın tıbbi öyküsünde sistemik hastalıklar açısından anlamlı bir özellik yoktu. İleri tanı için sistemik ve oküler tetkikler istendi. Hastanın sürekli olmayan non-spesifik mekanik sırt ağrısı dışında şikayeti yoktu. Yakın zamanda veya geçmişte işitme kaybı veya merkezi sinir sistemi bulgusu mevcut değildi. Hastada oral veya genital aft öyküsü yoktu. Retinal vaskülit ve/veya hipertansiyon, sistemik lupus eritematozus, Susac sendromu, polianjitli granülomatozis, Behçet hastalığı, tüberküloz ve trombofili dahil olmak üzere vasküler oklüzyon için yapılan tanısal tetkiklerin hepsi negatifti. Doppler ultrasonografide karotis arterleri ve oftalmik arterlerin akım parametreleri normaldi. D-dimer ve fibrinojen düzeylerinin de normal sınırlarda olduğu görüldü.

Hastaya yüksek doz metilprednizolon başlandı, steroid tedavisinin ikinci haftasında tedaviye azatioprin eklendi. Periferik retina iskemisinin devam etmesi nedeniyle, semptomların başlamasından iki ay sonra iskemik bölgelere panretinal lazer fotokoagülasyon işlemi yapıldı. İzlemin dokuzuncu ayında her iki gözde EİDGK hala 20/20 idi. FFA’da her iki gözde optik diskte hiperfloresans mevcuttu. Hasta COVID-19’dan sonra sağlıkla ilgili yaşam kalitesinde bir azalma olmadığını bildirdi.

Olgu 3

Sol gözde görme kaybı şikayeti ile acil servise başvuran 66 yaşında erkek hasta için konsültasyon istendi. Başvurudan 22 gün önce COVID-19 PCR testi pozitif çıkmıştı ve pulmoner tutulumu düşündüren bilateral periferik buzlu cam ve konsolidatif pulmoner opasiteler nedeniyle 15 gün hastanede yatmıştı. Pulmoner emboli bulgusu yoktu ve yoğun bakıma yatışı gerekmedi. Sağlık Bakanlığı politikası gereği tedavi sonrası taburcu edildi.

Taburcu olduktan sonraki hafta içinde hastanın sol gözünde göz kapağı ödemi ve pitozisin eşlik ettiği ağrı ve propitoz gelişti. Taburcu olduktan 1 hafta sonra 2 gündür görmede azalma şikayeti ile başvurdu. Yapılan oftalmolojik muayenesinde EİDGK sağ gözde 20/20 ve sol gözde ışık algısı (IA) düzeyindeydi. Oküler motilite, kapak fonksiyonu ve kornea refleksleri sağ gözde normaldi, ancak sol gözde oftalmopleji ve rölatif aferent pupilla defekti ile birlikte orbital selülit bulguları dikkati çekti (Şekil 3). Ön segmentler her iki gözde normaldi ancak sol fundusta SRAT mevcuttu. OKT’de iç retina tabakalarında hiperreflektivite olduğu görüldü. Perfüzyon yokluğu ile uyumlu olarak, FFA’da 5 dakika sonra bile koryoretinal dolumda yetmezlik vardı (Şekil 4).

Hastanın tip 2 diabetes mellitus tanısı vardı ve 2004 yılında koroner bypass geçirmişti. Hastanın ileri tetkik için yatırılmasına karar verildi. Fizik muayenede sistemik hastalık bulgusu yoktu ve oral muayenede nekrotik lezyon izlenmedi. Sol orbita apeks sendromu ile uyumlu olarak, orbital manyetik rezonans görüntülemede (MRG) preseptal ve postseptal enflamasyon, belirgin optik sinir ödemi ve diffüzyon MRG’de ciddi restriksiyon bulguları saptandı (Şekil 5a). Kraniyal MRG’de beyin parankim görünümü ve intensitesi normaldi. Laboratuvar tetkiklerinde D-dimer, fibrinojen, faktör VIII ve von Willebrand faktörü seviyeleri yüksek ve anti-trombin seviyeleri düşük bulundu. Hastaya amoksisilin-klavulanik asit ve yakın kan şekeri takibi altında 1 mg/kg prednizolon başlandı. O dönemde antikoagülan verilmedi. Oküler semptomların ortaya çıkmasından bir hafta sonra, hastada 24 saat içinde gerileyen ani başlangıçlı güçsüzlük, uyuşma, konuşma ve anlama güçlüğü görüldü.

Hastada iki gün sonra kolu tutan sağ hemiparezi gelişti. Kraniyal MRG’de sol frontal ve parietal loblarda akut-subakut enfarktüsü düşündüren yeni gelişmiş difüzyonun belirgin kısıtlı olduğu alanlar izlendi (Şekil 5B). Bilgisayarlı tomografi anjiyografide sol internal karotid arterde (İKA) tam oklüzyon görüldü (Şekil 5C). Sol orta serebral arter kollateraller ile rekanalize olduğundan ek bir endovasküler girişim planlanmadı. Hasta parezi nedeniyle fizik tedavi görmeye başladı. Yazım sırasında, hasta 10 aydır izlem altındaydı ve hala sol gözde görme IA düzeyindeydi ve üst ekstremite mobilitesi sınırlıydı. Oküler motilite normale döndü ve sol göz kapağında pitozis geriledi.

Tartışma

COVID-19 nedeniyle hastanede yatarak veya ayaktan tedavi gören hastaların venöz ve arteriyel makrovasküler ve mikrovasküler trombotik bozukluklar gelişebildiği hakkındaki kanıtlar giderek artmaktadır.^10,11,12 Trombozun SARS-CoV-2’ye özgü olup olmadığı veya viral enfeksiyona karşı trombo enflamatuvar bir yanıt mı olduğu sorusu belirsizliğini korumaktadır.¹³ Yakın zamanda yapılan bir otopsi çalışmasında vücutta hemen hemen tüm organların trombozdan etkilendiği saptanmıştır.¹⁴

Bu olgu serisinde SARS-CoV-2 ile ilişkili retinal arter oklüzyonlarında farklı klinik tablolar ile karşılaşılabileceği vurgulanmaktadır. Çalışmamızda ilk iki olguda izole mikrovasküler oklüzyon izlendi. İlk olgu, tromboembolik kökenli gibi görünen rutin bir SRAT olgusuydı. Ancak ikinci hastada enflamatuvar periferik retinal arter oklüzyonu, vaskülit ve üveit mevcuttu. Üçüncü olguda ise orbital selülit zemininde gelişen orbital apeks sendromu kaynaklı SRAT mevcuttu. İlginç bir şekilde, bu mikrovasküler oklüzyon günler içinde makrovasküler (İKA) oklüzyona ilerledi.

COVID-19’da, altta yatan patofizyolojideki değişiklikler ve bireysel immün yanıtın özellikleri, klinik bulgulardaki farklılıkları belirleyen faktörler olabilir.¹⁵ Tromboembolik komplikasyonların oküler damar ağındaki patofizyolojik mekanizması net olarak bilinmese de SARS-CoV-2 enfeksiyonunda önerilen koagülopati mekanizmaları ile ilişkili olabilir.^16,17 Literatürde mevcut kanıtlar SARS-CoV-2’nin endotel hücreleri ve pnömositlerde yüksek oranda eksprese edilen ACE2 ile vasküler endotel hücrelerini enfekte ettiğini göstermektedir. Temel olarak, ACE2 reseptörlerinin yıkımı, reaktif oksijen türleri seviyelerinde artış, fibrozis indüksiyonu, hipertrofi ve enflamasyon ile ilişkilendirilmiştir.¹⁸ Ortaya çıkan endotel disfonksiyonu ve ardından renin-anjiyotensin sisteminin potansiyelizasyonu, antikoagülasyon ve fibrinolitik aktiviteyi azaltır. Aşırı hiperkoagülasyon, diffüz intravasküler tromboz ve sekonder fibrinolizin ortaya çıkması COVID-19’da mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlara yol açabilir.¹⁹ İlk olguda olduğu gibi klinik tablonun, patoloji oküler mikrodolaşım ile sınırlı olduğunda retinal arter oklüzyonuna progresyon gösterebileceği varsayılabilir.

Öte yandan, SARS-CoV-2 ayrıca doğuştan gelen bağışıklık sistemini uyararak trombozda rol almasına neden olabilir. Esasen immün hücreler, enflamatuvar sitokinler ve patojen ilişkili moleküler paternler fibrin, monositler, nötrofiller ve trombositlerden oluşan trombüs oluşumunu indükler.^20,21,22 İmmünotrombüsler başlangıçta patojen tanımayı teşvik etseler ve patojen invazyonuna karşı koruyucu bir bariyer görevi görseler de zamanla doku ve organ perfüzyonunu bozarak zararlı hale gelebilirler.^20,23,24 Alveolar immünotrombozun, SARS-CoV-2’nin alveollerin dışına yayılmasını sınırlayan bir mekanizma olduğu ileri sürülmüştür.¹⁴ İkinci olgumuzda periferik retinal arter oklüzyonu benzer bir mekanizma ile veya COVID-19’a yanıt olarak tetiklenen oklüzif retinal vaskülitten kaynaklanmış olabilir. Literatürde COVID-19 ilişkili farklı şiddette üveit olguları bildirilmiştir ancak daha önce hafif üveit, retinal vaskülit ve periferik retinal arter tıkanıklığı görüldüğü bildirilmemiştir.²⁵

Üçüncü olgumuzda, altta yatan olası patofizyoloji daha karmaşık görünmektedir. Arteriyel oklüzyon COVID-19’un doğrudan trombotik etkisinden kaynaklanmış olabilir.^16,17 Bu olguda da ilk hastamızda olduğu gibi D-dimer, fibrinojen, faktör VIII ve von Willebrand faktöründeki artış ve antitrombin düzeylerindeki azalma bu öneriyi destekler nitelikte görünmektedir. Ancak, başka mekanizmalar da etkili olmuş olabilir. Bu bağlamda orbital selülitin orbital apeks sendromuna ilerlemesi anahtar faktör olabilir. Üçüncü olgumuzda karşılaştığımız orbital selülitin orbital apeks sendromuna progresyonu, daha önce COVID-19 hastalarında bildirilmiştir.²⁶ Enflamasyonun daha ileri invazyonunun kavernöz sinüse retrograd yayılımı tetiklediğini ve vasküler İKA duvarının tutulumuna neden olduğunu düşünüyoruz. Ortaya çıkan stenoz üçüncü olguda İKA oklüzyonuna neden olmuş olabilir.

Özetle, yukarıda tanımlanan tüm bu farklı klinik seyirler COVID-19 tanısından kısa bir süre sonra ortaya çıkmıştı ve görme prognozları ve olası etki mekanizmaları farklıydı. Bir olguda görme kaybı gelişmezken iki olguda ciddi görme kaybı meydana geldi. Yakın zamanda SARS-CoV-2 ile ilişkili retinal arter tıkanıklığı hakkındaki raporlarda izole SRAT’tan SRAT’ın eşlik ettiği iskemik inmeye ve parasantral akut orta makülopatinin eşlik ettiği siliyoretinal arter tıkanıklığına kadar çok çeşitli tablolar ile karşılaşıldığı yayımlanmıştır.^27,28,29 Bildiğimiz kadarıyla çalışmamız COVID-19 sonrası gelişen farklı prezentasyonlara sahip SRAT olgularını içeren ilk olgu serisidir. Olgu sayısının sınırlı olması, mevcut kanıtların spekülatif niteliği ve hastaların bireysel özellikleri kesin bir sonuca varılmasını engellese de çalışmamız bu çok yönlü ve derin bağlantıları olması muhtemel yeni konu hakkında fikir edinmeye yardımcı olabilir.

COVID-19 sonrası hastalarda oküler damarlarda neden mikrovasküler veya makrovasküler tromboemboli geliştiği, gelişim mekanizması, prognostik önemi ve profilaktik önlemler hakkındaki belirsizlik devam etmektedir. Geri dönüşü olmayan görme kaybının önlenmesi esas olarak tanıdan şüphelenilmesine ve zamanında müdahaleye bağlıdır. Oküler tromboembolik komplikasyonlar hakkındaki farkındalığın artırılması ve multidisipliner yaklaşımın önemi açıktır. COVID-19’lu hastalarda oküler taramanın yaygınlaşması ile ilgili daha ileri çalışmalar bu önlenemeyen komplikasyonun çözülmesine yardımcı olabilir.