ÖZET
Amaç:
Bu çalışmada böbrek nakli sonrası koroidal vaskülerite indeksi (KVİ), subfoveal koroid kalınlığı (SFKK), glomerüler filtrasyon hızı (GFH), göz içi basıncı (GİB) ve ortalama arter basıncındaki (OAB) değişikliklerin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem:
Bu prospektif çalışmaya toplam 49 hasta dahil edildi. Artırılmış derinlik görüntüleme optik koherens tomografi (“enhanced depth imaging”, EDI-OKT) ile KVİ ve SFKK, kübital bölgeden OAB, GFH ve GİB böbrek nakli öncesi, 1 hafta ve 1 ay sonrası ölçüldü. EDI-OKT görüntülerinin analizinde koroidin luminal alan (LA) ve stromal alan görüntüleri binarizasyon yöntemi ile belirlendi. KVİ, LA’nın toplam koroidal alana oranı olarak tanımlandı. GFH, GİB ve OAB’nın KVI ve SFKK üzerindeki etkileri araştırıldı.
Bulgular:
Çalışmaya 23 kadın (%47) ve 26 erkek (%53) toplam 49 hasta dahil edildi. Ortalama yaş 26,28±8,25 yıldı (aralık: 18-52). Ameliyat öncesi, ameliyat sonrası 1 haftalık ve 1 aylık GFH değeri, KVİ ve SFKK ölçümlerindeki değişiklikler değerlendirildi. Ameliyat öncesi ve sonrası GFH ve SFKK ölçümlerinde anlamlı fark vardı (p<0,001). Ameliyat öncesi ve sonrası KVİ (p=0,09), OAB (p=0,14) veya GİB (p=0,84) arasında anlamlı fark yoktu.
Sonuç:
Böbrek nakli sonrasında artmış GFH değerleri ile uyumlu olarak SFKK ölçümlerinde anlamlı bir artış varken, KVİ ölçümlerinde anlamlı bir fark bulunmadı.
Giriş
Kronik böbrek yetmezliği dünyada en önemli sağlık sorunları arasındadır.1 1970’lerde diyalizin, kronik böbrek yetmezliği için en uygun tedavi olduğu düşünülüyordu.2 Ancak, böbrek nakli başarısının artması, sağkalım oranlarının ve yaşam kalitesinin artması bu görüşün değişmesine neden olmuştur.3 Cerrahi yöntemlerdeki yeni gelişmeler ve renal transplantasyon sonrası postoperatif immünosüpresyon, renal allogreft sağkalım oranlarını büyük ölçüde artırmıştır. Renal transplantasyon artık son dönem böbrek yetmezliğinde birincil tedavi seçeneğidir.4,5
Renal transplantasyon hastalarının %50’sinden fazlasında oküler patolojiler ile karşılaşılmaktadır. Bunlar arka subkapsüler katarakt, fırsatçı oküler enfeksiyonlar, steroid kaynaklı artmış GİB ve primer hastalık ile ilişkili vasküler komplikasyonlardır.6 Koroid, retinanın dış katmanlarını besleyen ve gözün arka segmentini içeren birçok primer ve sekonder hastalığın patogenezinde önemli rol oynayan oldukça vasküler bir dokudur.7,8 Gebelik toksemisi, feokromositoma ve malign hipertansiyonun yanı sıra böbrek hastalıkları da hipertansif koroidopati ile ilişkili bulunmuştur.9 Sistemik kan basıncı artışının da koroid kalınlığını azalttığı gösterilmiştir.10
Yapılan çalışmalarda kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda hemodiyaliz sonrası koroid kalınlığında azalma bildirilmiştir. Bu değişiklik diyastolik kan basıncındaki değişikliklere bağlanmıştır.11 Başka bir çalışmada koroid kalınlığındaki değişikliklerin sistolik kan basıncındaki değişikliklerle ilişkili olduğu belirtilmiştir.12 Hipertansiyon, renal transplantasyon sonrası sık görülen bir durumdur.13 Renal transplantasyon sonrası hipertansiyon için risk faktörü olan ilaçlar arasında siklosporin A/G, kortikosteroidler ve takrolimus sayılabilir.13,14
Optik koherens tomografi (OKT) ile koroidal değişikliklerin değerlendirilmesinde subfoveal koroid kalınlığının (SFKK) yanı sıra yeni bir belirteç olarak koroidal vaskülarite indeksinin (KVİ) kullanılması önerilmiştir.15,16 KVİ, hem luminal hem de stromal koroidal bileşenleri ölçerek koroidal vasküler sistemin ölçümü ve analizine olanak sağlayan yeni bir araçtır. Şimdiye kadar KVİ’nin sağlıklı gözlerde ve çeşitli koryoretinal hastalıkların değerlendirilmesi ve yönetiminde kullanımı ile ilgili çok sayıda rapor yayımlanmıştır. Ayrıca KVİ ölçümünün koroid kalınlığına göre ölçümler arası değişkenliği daha düşük ve fizyolojik faktörlere daha az bağımlı olan daha stabil bir parametre olduğu gösterilmiştir.17 Bir çalışmaya göre, son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda hemodiyaliz sonrası SFKK’de anlamlı bir azalma görülürken, aynı popülasyonda KVİ’de herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.18
Bildiğimiz kadarıyla, renal transplantasyon sonrası koroid kalınlığındaki değişiklikler daha önce araştırılmamıştır. Hastalarda progresyonunun ve prognozunun izlenmesinde KVİ’nin yararlı olduğu bilinmektedir.19 Bu çalışma renal fonksiyon değişikliklerinde KVİ ve SFKK ölçümlerinin önemini araştırmak amacıyla yapılmıştır. Bu prospektif çalışmada renal transplantasyon sonrası koroid değişikliklerinin SFKK ve KVİ ile değerlendirilmesi ve bu parametrelerin hesaplanan glomerüler filtrasyon hızı (GFH), ortalama arter basıncı (OAB) ve göz içi basıncı (GİB) ile korelasyonunun araştırılması amaçlandı.
Gereç ve Yöntemler
Bu prospektif çalışma Temmuz 2015-Nisan 2017 tarihleri arasında göz hastalıkları kliniğine başvuran ve diyabet ve hipertansiyona bağlı olmayan nedenlere sekonder son dönem böbrek yetmezliği (örn. rekürren böbrek enfeksiyonu, polikistik böbrek hastalığı, uzamış idrar yolu obstrüksiyonu, glomerülonefrit) nedeniyle genel cerrahi kliniğinde renal transplantasyon yapılan hastalar ile gerçekleştirildi. Çalışma için Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Bilimsel Araştırma Projeleri Danışma Kurulu’ndan (proje no: KA16/271) etik onay alındı.
Çalışma Popülasyonu
Çalışmaya son dönem böbrek yetmezliği tanısı konulan ve böbrek nakli için hastaneye yatırılan 49 hastanın (23 kadın, 26 erkek) 49 sağ gözü dahil edildi. Ameliyat öncesi ve ameliyat sonrası 1. hafta ve 1. ayda tam oftalmolojik muayene, KVİ, SFKK, GİB, GFH ve OAB ölçümleri yapıldı. Hastalara asetil salisilik asit (100 mg; Bayer, İstanbul, Türkiye), trimetoprim/sülfametoksazol (40 mg/200 mg; Deva, Tekirdağ, Türkiye), valgansiklovir (450 mg; Roche, Mississauga, Kanada), takrolimus (0,1 mg/kg; Astellas Pharma, Killorglin, İrlanda), prednizolon (1,5 mg/kg; Gensenta, İstanbul, Türkiye) ve mikofenolat mofetil (30 mg/kg; Koçakfarma, Tekirdağ, Türkiye) içeren postoperatif tedavi protokolü uygulandı.
Tüm hastalara biyomikroskobik ön segment ve dilate fundus muayeneleri yapıldı. Görme keskinliği, GİB, GFH, KVİ, SFKK ve OAB ölçüldü. Ek maküla veya koroid hastalığı, ≥3 diyoptri (D) miyopi veya ≥+3 D hipermetropi, oküler veya orbital cerrahi öyküsü, oküler enflamasyon, diabetes mellitus ve sistemik hipertansiyon öyküsü olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi.
GİB, temassız pnömotonometre (Reichert 7; Reichert Inc., NY, ABD) ile ölçüldü. Sistemik kan basınçları kübital fossadan her iki araştırmacı tarafından ayrı ayrı manuel olarak ölçüldü. OAB, diyastolik kan basıncı +1/3 (sistolik kan basıncı-diyastolik kan basıncı) olarak hesaplandı. Tüm ölçümler aynı araştırmacılar (M.A, L.A) tarafından yapıldı.
Çalışmaya ardışık olarak ameliyat edilen hastalar dahil edildi. Katarakt nedeniyle koroidal ölçümleri yüksek kalitede yapılamayan sadece iki kataraktlı hasta çalışma dışı bırakıldı. İzlemde böbrek reddi ya da herhangi bir komplikasyon ile karşılaşılmadı.
Oftalmolojik Görüntüleme
Spektral domain artırılmış derinlik görüntüleme optik koherens tomografisi (“enhanced depth imaging”, EDI-OKT, Heidelberg Spectralis, Heidelberg, Almanya) ile koroidal görüntüler non-invazif olarak elde edildi. Tüm hastalar, fizyolojik diürnal değişikliklerin etkilerinden kaçınmak için aynı saatler arasında (sabah 9:30 ile 10:00 arasında) değerlendirildi. Pupil dilatasyonu sonrası fovea merkezli yatay tarama kullanılarak görüntüler elde edildi (Şekil 1 A1,B1,C1).
Koroid kalınlığı, retina pigment epiteli (RPE) hiperreflektivitesinin dış kenarı ile koroid-sklera bileşkesinin (KSB) arasındaki mesafe olarak ölçüldü.20 Koroidin görünür ve ölçülebilir olduğu hastalar çalışmaya dahil edildi ve koroid kalınlığı, iki farklı araştırmacı (M.A., L.A.) tarafından EDI-OKT görüntülerinde subfoveal kesitten manuel olarak ölçüldü. Koroid kalınlığını gösteren RPE ve KSB arasındaki dikey çizgi programın ölçüm özelliği ile ölçüldü (Şekil 2).
Elde edilen tüm taramalar KVİ ölçümü için binarize edildi. Görüntü işleme, açık kaynaklı yazılım (http://fiji.sc/) kullanılarak gerçekleştirildi ve Agrawal ve ark.16 tarafından tanımlanan şekilde analiz edildi. Özetle, z taramaları ImageJ sürüm 1,53a platformu kullanılarak görüntülendi ve ilgi bölgesi (“region of interest”, ROI) yöneticisine eklenen total koroid alanı (TKA) poligon aracı kullanılarak seçildi. Görüntü 8-bit’e dönüştürdükten sonra, tüm noktaların ortalama piksel değeri ve standart sapmayı veren Niblack’in otomatik yerel eşikleme yöntemi kullanıldı. EDI-OKT görüntülerinde renk eşiği kullanılarak luminal alan (LA) belirlendi (Şekil 1 A2,B2,C2). Seçilen poligon içindeki LA’yı belirlemek için, ROI yöneticisindeki her iki alan Image J’nin “VE” operatörü kullanılarak seçildi ve birleştirildi. Kompozit üçüncü alan ROI yöneticisine eklendi. Birinci alan toplam seçilen koroidin karşılık gelirken, üçüncü kompozit alan LA veya vasküler alanı göstermektedir. KVİ değeri, LA’nın TKA’ya oranı olarak hesaplandı. Açık renkli pikseller, LA’nın TKA’dan çıkarılmasıyla hesaplanan stromal alanı göstermektedir.
SFKK ve KVİ değerleri, hastaların klinik verilerine kör olan iki araştırmacı (M.A., L.A.) tarafından ayrı ayrı ölçüldü. İstatistiksel analiz için iki araştırmacı tarafından elde edilen ölçümlerin ortalama değerleri kullanıldı.
SFKK ve KVİ değerlerinin gözlemci içi ve gözlemciler arası güvenilirliği, sınıf içi korelasyon katsayıları (SIKK) ve %95 güven aralığı kullanılarak değerlendirildi. SIKK değerinin 0,75 ile 0,90 arasında olması yeterli, 0,90’dan büyük değerler ise mükemmel olarak kabul edildi.
İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analizler için IBM SPSS Statistics 22,0 (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) programı kullanıldı. Tekrarlı ölçümler varyans analizi (ANOVA) yöntemi için güç analizi yapılarak örneklem büyüklüğünün her grupta en az 49 kişi olması gerektiği belirlendi. Bu durumda testin gücü yaklaşık %80,5 idi. Veriler parametrik test kriterlerini karşıladığı için analiz için tekrarlı ölçümler ANOVA ve Bonferroni testi kullanıldı. Verilerin korelasyon durumları Pearson korelasyon analizi ile analiz edildi.
Bulgular
Çalışmaya 49 hastanın (23 kadın, 26 erkek) 49 gözü dahil edildi. Hastaların yaş ortalaması 26,28±8,25 yıl (aralık: 18-52 yıl) idi. Tüm hastaların renal transplantasyon öncesi ve sonrası Snellen eşeli ile ölçülen görme keskinliği düzeyleri 20/20 idi. Ameliyat öncesi ortalama diyaliz süresi 36,00±19,25 aydı. Preoperatif ile postoperatif 1. ay, preoperatif ile postoperatif 1. hafta ve postoperatif 1. hafta ile postoperatif 1. ayda ölçülen ortalama SFKK ve GFH değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (hepsi için p<0,001) (Tablo 1, Şekil 3, 4).
KVİ ölçümlerine göre preoperatif ve postoperatif 1. hafta veya postoperatif 1. ay ölçümleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (preoperatif ve postoperatif 1. hafta: p=0,41; preoperatif ve postoperatif 1. ay: p=0,63; postoperatif 1. hafta ve postoperatif 1. ay: p=0,11) (Tablo 1).
SFKK’deki artış preoperatif değerler ile postoperatif 1. hafta ve postoperatif 1. ay arasında anlamlıydı ve ayrıca GFH değerindeki değişim miktarı ile güçlü bir pozitif korelasyon gösterdi (sırasıyla; r=0,976, p<0,001 ve r=0,711, p=0,009). Preoperatif ile postoperatif 1. hafta ve postoperatif 1. hafta ile postoperatif 1. ay arasındaki karşılaştırmalarda SFKK ile OAB arasında anlamlı ilişki saptanmadı (sırasıyla; r=0,101, p=0,368; r=0,124, p=0,416).
OAB değerleri açısından preoperatif ve postoperatif 1. hafta veya postoperatif 1. ayda yapılan ölçümler arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (sırasıyla; p=0,36 ve p=0,19) (Tablo 1).
Preoperatif ortalama GİB 13,79±3,48 mmHg idi. Postoperatif GİB ortalaması 1. haftada 13,85±3,32 mmHg ve 1. ayda 13,81±3,32 mmHg bulundu. Preoperatif, postoperatif 1 hafta ve postoperatif 1 aylık ortalama GİB değerleri arasında anlamlı fark yoktu (p=0,84).
SFKK için gözlemciler arası güvenilirlik 0,918-0,951 ve gözlemci içi güvenilirlik 0,928-0,971 idi. KVİ için gözlemciler arası güvenilirlik 0,947-0,953 ve gözlemci içi güvenilirlik 0,927-0,951 idi (Tablo 2).
Tartışma
Bildiğimiz kadarıyla bu çalışma renal transplantasyon yapılan hastalarda preoperatif ve postoperatif KVİ ve SFKK’nin değerlendirildiği literatürdeki ilk çalışmadır. Renal transplantasyondan sonra KVİ, OAB ve GİB değerleri anlamlı olarak değişmezken SFKK ve GFH değerlerinde anlamlı artış saptandı.
Shin ve ark.18 son evre böbrek yetmezliği olan hastalarda hemodiyaliz öncesi ve sonrasında SFKK ve KVİ değerlerini karşılaştırmışlardır. Hemodiyalizden sonra akut ve şiddetli sıvı kaybına rağmen, çalışma popülasyonlarında KVİ’de anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Ayrıca SFKK ölçümlerinde azalma olduğunu göstermişlerdir. Çalışmamızda renal transplantasyon sonrası SFKK’de artış saptanırken KVİ değerlerinde fark saptanmadı. Bu bulgular KVİ değerlerinin SFKK’ye göre daha stabil olduğunu ve fizyolojik değişikliklerden daha az etkilendiğini düşündürmektedir.21
Bazı çalışmalarda renal transplantasyondan sonra sistemik kan basıncının arttığı görülse de bizim çalışmamızda OAB’de anlamlı bir değişiklik saptanmadı.22,23 Literatür ile sonuçlarımız arasındaki fark, tedavi protokolümüzün siklosporin ve takrolimus içermesine bağlanabilir. İkinci olası neden, sistemik kan basıncının kortikosteroidlerin kullanımından sonra bir aylık kısa takip süresinde yeniden ölçülmesidir.
Çalışmamızda tüm hastalara renal transplantasyondan sonra intravenöz kortikosteroid tedavisi verildi. Han ve ark.24 pals steroid tedavisinden 1 gün, 1 hafta ve 1 ay sonra koroid kalınlığını araştırmışlar ancak koroid kalınlığında anlamlı bir değişiklik tespit etmemişlerdir. Diğer çalışmalarda yüksek doz steroid tedavisinden sonra koroid kalınlığında anlamlı azalma olduğu bildirilmiştir.25,26 Renal transplantasyondan sonra verilen kortikosteroid tedavisinin koroid kalınlığını artırmadığına inanıyoruz. İleride farklı hasta gruplarında renal transplantasyondan sonra izole postoperatif tedavi rejimleri kullanılarak yapılacak çalışmalar daha doğru bir değerlendirme yapılmasına yardımcı olacaktır.
Çalışmamızda ameliyattan 1 hafta ve 1 ay sonra ölçülen SFKK değerlerinde anlamlı artış saptandı. Önceki çalışmamızda renal transplantasyondan önce ve 1 ay sonra yapılan IOLMaster 700 ölçümlerini değerlendirmiştik. O çalışmada, postoperatif 1. ayda santral kornea kalınlığında anlamlı azalma olmasına rağmen aksiyel uzunluğun azaldığını gözlemlemiştik.27 Bu çalışmamızda ise koroid kalınlığında anlamlı artış saptandı. Bu nedenle aksiyel uzunluk ölçümlerindeki azalma koroid kalınlığındaki artışa sekonder olabilir.
Literatürde hemodiyaliz sonrası koroid kalınlığında azalma bildirilmiştir. Bu bulgu diyastolik ve sistolik kan basıncındaki değişikliklere bağlanmıştır.11,12 Bu çalışmada, renal transplantasyondan sonra sistemik kan basıncında herhangi bir değişiklik saptanmazken, izlemde koroid kalınlığının arttığı görüldü. Hemodiyaliz sonrası koroid kalınlığı azalsa da bu çalışmanın sonuçlarına göre renal transplantasyondan sonra arttığı görülmektedir. Bu farkın nedeni diyaliz sonrası sistemik kan basıncındaki hipotansif değişiklikler olabilir.28 Ayrıca hemodiyaliz, renal transplantasyona göre kan hacmi üzerinde daha akut ve hızlı bir etkiye sahip olabilir ve bu da hacim kaybına yol açabilir.29 Bu, diyaliz sırasında meydana gelen akut ve büyük sıvı kaymasına bağlı olabilir.18
Kan basıncında değişiklik olmasa da renal transplantasyondan sonra koroid kalınlığı arttı. Sistemik kan basıncından bağımsız olarak koroid kalınlığının artması kronik böbrek yetmezliğinde otonom sinir sistemi disfonksiyonu ile ilişkili olabilir. Koroidal dolaşımın otonomik inervasyonu olduğundan kronik böbrek hastalığında sempatik aktivitenin artması koroidal incelmeye katkıda bulunmuş olabilir.30 Renal transplantasyondan sonra renal fonksiyonların düzelmesi otonomik regülasyonda değişikliklere yol açarak renal transplantasyon sonrası koroid kalınlığının artmasına neden olabilir.31 Çalışmamızda sempatik aktivite göstergeleri incelenmemiştir. Renal transplantasyondan sonra sempatik aktivitenin değerlendirildiği gelecekte yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır.
Bir çalışmada kronik böbrek yetmezliğinde koroid kalınlığının kan basıncı ile ilişkili olmadığı bulunmuştur. Aynı çalışmada koroid kalınlığı ile GFH arasında korelasyon olduğu bildirilmiştir.31Ayrıca renal transplantasyondan sonra preoperatif dönemde düşük olan GFH’nin anlamlı düzeyde arttığı bilinmektedir.32 Bu çalışmada kan basıncında değişiklik görülmezken renal transplantasyondan sonra koroid kalınlığında artış izlenmiştir. Ayrıca, koroid kalınlığı ile pozitif korelasyon gösteren GFH’de ameliyattan sonra anlamlı bir artış meydana geldi. Ameliyattan sonra koroid kalınlığının artmasının olası bir nedeni, renal transplantasyon sonrası böbreklerden protein kaçağının (albümin gibi) azalması ve vasküler hacim artışına bağlı GFH artışı olabilir.33 Bu bulgular ışığında, GFH seviyeleri kronik böbrek hastalığı olan hastalarda koroid kalınlığındaki değişiklikleri izlemek için yararlı bir araç olabilir.
Literatürde GİB’in koroid kalınlığı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Hata ve ark.34 karanlık odada öne eğilme testi sonrası GİB’de artışın koroid kalınlığında azalma ile ilişkili olduğunu belirtmiştir. Bu çalışmada renal transplantasyon sonrası GİB’de anlamlı değişiklik saptanmadı. Bu, SFKK’deki değişikliklerin GİB’den bağımsız olduğunu düşündürmektedir.
İlk kez Agrawal ve ark.16 tarafından tanımlanan KVİ, LA’nın TKA’ya oranıdır ve koroidal damar ağı hakkında kantitatif bir bilgi veren yeni bir parametredir. Mevcut literatür KVİ’nin koroid kalınlığına göre daha az değişken olduğunu ve fizyolojik faktörden daha az etkilendiğini göstermektedir.17 Iovino ve ark.35 fotodinamik tedaviyi takiben santral seröz koryoretinopatili hastalarda koroidal değişiklikleri araştırmış ve koroid kalınlığında azalma olduğunu ancak KVİ’de bir değişiklik olmadığını bildirmişlerdir. Bunun altında yatan nedenin hem LA hem de TKA’daki azalma olduğunu savunmuşlardır. Çalışmamızda literatüre benzer şekilde SFKK’de artış görülmüş ancak KVİ’de anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Bu çalışmaya çeşitli etiyolojilere (diyabet ve hipertansiyon dışında) sekonder kronik böbrek yetmezliği nedeniyle renal transplantasyon yapılan hastalar dahil edildi. Renal transplantasyondan sonra koroid kalınlığı artışı olasılıkla renal yetmezliğe neden olan hastalıklardan bağımsız olarak ortaya çıkmaktadır. Ancak, tek bir etiyolojiye sekonder böbrek yetmezliği hastalarının dahil ediliği daha ileri çalışmalar daha doğru ve güvenilir sonuçlara ulaşılmasını sağlayacaktır.
Ayrıca renal transplantasyondan sonra takip süresi daha uzun olan çalışmalarla bu çalışmanın tekrarlanması ve desteklenmesi gerektiği kanaatindeyiz. Ameliyat sonrası tedavide kullanılan ilaçlar ölçümleri etkilemiş olabilir. Her ilacın koroid kalınlığı üzerine etkileri ayrı ayrı değerlendirilmelidir.
Sonuç
Çalışmamızda SFKK’nin GFH’den etkilendiği, KVİ değerlerinde ise herhangi bir değişiklik olmadığı gösterilmiştir. Bu, KVİ’nin SFKK’den daha stabil bir parametre olduğuna işaret etmektedir. GFH, son dönem böbrek hastalığı olanlarda hastaların takibinde böbrek fonksiyonlarını değerlendirmek için kullanılmaktadır. Bulgularımızın ışığında SFKK ölçümlerinin renal fonksiyon göstergesi olarak da kullanılabileceğini düşünüyoruz.