ÖZET

Bu derlemenin amacı üveit konusunda son yıllardaki gelişmeleri özetlemektir. Tanı alanındaki en önemli gelişme intraoküler sıvıların polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) analizi ile üveite neden olan enfeksiyon ajanlarının saptanabilmesidir. Tubulointerstisyel nefrit ve üveit sendromu tanısında yeni bir laboratuar tetkik olarak idrarda beta-2-mikroglobulin düzeylerine bakılmaktadır. Özellikle latent tüberküloz tanısına yardımcı bir laboratuar test geliştirilmiştir. Hastanın periferik kan lenfositlerinin tüberküloz basiline spesifik cevap olarak interferon gamma sekresyonu ölçülmektedir. Yeni geliştirilen klinik tanı kriterleri sayesinde biyopsi ile sarkoidoz tanısı ispatlanamayan olgulara olası oküler sarkoidoz tanısı konulabilmektedir. İntraoküler inflamasyonun takibi konusunda en önemli gelişme laser flare fotometre ile ön kamara sıvısının protein içeriğinin, yani bulanıklığının objektif ve kantitatif olarak ölçülebilmesidir. İndosiyanin yeşili anjiyografi koroid inflamasyonunun tanı ve takibinde, optik koherens tomografi üveite sekonder makula ödeminin ve diğer makula patolojilerinin tanı ve takibinde çok önemli kazanımlar sağlamıştır. Tedavi konusundaki en önemli gelişmeler kortikosteroidlerin enjeksiyonla veya implantlarla göz içine uygulanabilmesi, üveit patogenezinde rol oynayan pro-inflamatuar molekülleri hedefleyen biyolojik ajanların kullanıma girmesi ve üveitin neovasküler komplikasyonlarının tedavisinde anti-VEGF ajanların kullanılmasıdır. Üveit hastalarının bu gelişmelerden yararlanması için yeni teknolojilerin yaygınlaşması ve yeni tedavi ajanlarının ulaşılabilir olması gerekir. (TOD Dergisi 2010; 40: 179-83)

Giriş

1990’lı yıllara kadar üveit etyolojisinde sinüzit, diş absesi gibi fokal enfeksiyon araştırılır, pek çok hasta idiyopatik olarak tanımlanıp sadece kortikosteroidlerle tedavi edilmeye çalışılırdı. Üveit alanında son yıllarda meydana gelen gelişmeler ve yenilikler sayesinde, bu alanda çalışan oftalmologlar çok daha farklı bir konuma taşınmıştır. Bu derlemede üveit konusunda özellikle klinik açıdan bugün gelinen nokta ve gelecekten beklentiler özetlenerek, yazarlar açısından önemli olduğu düşünülen noktalar vurgulanmıştır.

Üveit pratiğinde yenilikler üç ana başlık altında incelenebilir. Öncelikle, tanı tekniklerinde gelişmeler sayesinde spesifik tanı alamayan hasta oranı önemli ölçüde azalmıştır. İkinci olarak, intraoküler inflamasyonun değerlendirilmesi ve ölçümündeki gelişmeler sayesinde hastalığın monitorizasyonu ve tedaviye cevabın değerlendirilmesi daha doğru yapılabilmektedir. Son olarak, yeni immunsupresif ajanlar ve patogenezde rol oynayan hedef moleküllere yönelik biyolojik ajanlar gibi yeni sistemik tedavi yöntemleri ve göz içine doğrudan ilaç uygulanabilme teknikleri sayesinde en ciddi üveit olgularında bile hastalığı kontrol altına almak mümkün olabilmektedir.

Yeni Tanı Yöntemleri

Tanı amacıyla intraoküler sıvıların analizi yeni bir yöntem değildir. Ancak polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tekniğindeki gelişmeler sayesinde, daha önce mikrobiyolojik tanısı güç olan mikroorganizmaların saptanması tanı alanında bir çığır açmıştır. Bir çalışmada etyolojisi bilinmeyen 1520 üveit hastasının %11,1’inde intraoküler sıvı ve/veya serum örneklerinin PCR analizi sayesinde tanı konulabildiği bildirilmiştir. Bu yöntemle saptanabilen etyolojik ajanlar tropheryma whipplei, spiroketler, bartonella türleri, intrasellüler bakteriler (klamidya, riketsia, koksiella, vb) ve diğer nadir mikroorganizmalar olup daha önce üveitle ilişkisi bilinmeyen ajanlardır (1). Hümör aközün PCR analizi sayesinde immun yetmezliği olmayan kişilerde sitomegalovirusun neden olduğu bir ön üveit antitesi tanımlanmıştır (2-4). Ayrıca eskiden beri bilinen bir üveit antitesi olan Fuchs üveitinin etyolojisinde rubella virus veya sitomegalovirusun rol oynadığı yine PCR çalışmaları ile gösterilmiştir (5-10).

Şüpheli klinik tanısı olan infeksiyöz arka üveitlerde de hümör aköz veya vitreus örneklerinde herpes viruslar, toksoplasma, sitomegalovirus, Epstein-Barr virus gibi ajanların PCR analizi ile saptanması sonucu %81 oranında tanı konulabildiği bildirilmiştir (11).

Eskiden nadir bir antite olduğu düşünülen tubulointerstisyel nefrit ve üveit (TINU) sendromu yeni bir tanı yönteminin kullanıma girmesi ile daha sık bildirilmeye başlanmıştır. İdrarda beta-2-mikroglobulin düzeylerinde artış ile TINU ilişkisi gösterilmiş ve özellikle çocukluk çağının bilateral ön üveitlerinde etyolojik tetkik listesine yeni bir laboratuar parametre eklenmiştir (12,13).

Oküler tüberküloz tanısı yıllarca problem yaratmıştır. Tüberkülozla uyumlu olabilecek bir göz tablosuyla karşılaşan oftalmologlar için diğer disiplinler tarafından aktif sistemik tüberküloz tanısının konması ve PPD deri testi dışında bir tanı yaklaşımı bulunmamaktaydı. Göğüs hastalıkları uzmanlarının değerlendirmesi sonucu aktif pulmoner tüberküloz saptanmayan hastalarda göze sınırlı hastalığın tanısı konulamamaktaydı. Rutin BCG aşısı uygulanan toplumlarda PPD pozitifliğini yorumlamak güçtür. Ayrıca M. Tuberculosis dışındaki diğer mikobakterilerin de pozitif PPD reaksiyonuna sebep olması nedeniyle spesifik değildir. PPD testinin hassasiyetinin %75-90 olarak bilinmesine karşılık, dissemine enfeksiyonu olan hastalarda ve immunsuprese bireylerde yanlış negatif sonuç verebilmektedir. Son yıllarda geliştirilen testler sayesinde hastanın tüberküloz basiline duyarlı hafıza hücreleri olduğunu, dolayısıyla tüberküloz basiliyle daha önce karşılaştığını göstermek mümkün olmaktadır. Interferon gama salınım analizleri “Interferon-gamma releasing assays” olarak adlandırılan bu testler, hastanın periferik kan lenfositleri Mycobacterium tuberculosis antijenleri ile enkübe edildiğinde bu antijenlere duyarlı lenfositlerin prolifere olarak interferon gamma salgılamasına dayanır (14). Ticari olarak bulunan iki tip test olup (T-SPOT.TB ve Quantiferon-Gold TB) her ikisi de aynı derecede güvenilir testlerdir. Latent tüberküloz ile aktif hastalığın ayrımında yardımcı olmamalarına rağmen, bu testler immunsuprese hastalarda daha hassas ve aşılı veya atipik mikobakterilerle karşılaşmış hastalarda da daha spesifik olduğundan üveit pratiğinde yaygın bir tarama testi olarak kullanılmaya başlanmıştır. Günümüzde pek çok üveit uzmanı oküler tüberkülozla uyumlu bulguları olan hastalarda pozitif interferon gama testi sonuçlarına dayanarak anti-tüberküloz tedavi başlayabilmektedir. Uzun yıllar immunsupresif tedavi uyguladığımız serpijinöz koroidit, artık aksi ispatlanmadıkça tüberküloz ile ilişkili bir antite olarak kabul edilmektedir (15,16).

Klinik tanı kriterleri açısından önemli bir gelişme oküler sarkoidoz olgularında tanının kategorize edilmesidir. Daha önce biyopsi ile kesin tanı konulmayan olgularda bilateral hiler lenfadenopati, anerji ve/veya serum ACE yüksekliğine dayanılarak sadece olası “presumed” sarkoidoz tanısı konulabilirken, 2006 yılında bir çalıştay düzenlenerek oküler bulgular, laboratuar testleri ve biyopsiye göre tanı kriterleri geliştirilmiştir. Bunun için sarkoidozla uyumlu 7 göz bulgusu ve 5 laboratuar bulgusu belirlenmiştir. Bu kriterlere göre, biyopsi yapılmamış ve akciğerde radyolojik bulgusu olmayan ama 3 göz bulgusu ve 2 laboratuar bulgusu olan hastalarda olanaklı “probable” oküler sarkoidoz, biyopsi yapılmış ama negatif ise ve buna karşılık hastada 4 göz bulgusu ve en az 2 laboratuvar bulgusu varsa muhtemel “possible” oküler sarkoidoz tanısı konulabilmektedir (17).

İntraoküler İnflamasyonun Değerlendirilmesi ve Ölçümünde Yenilikler

İntraoküler inflamasyonun derecelendirilmesi yıllardır biyomikroskopik muayenede kalitatif olarak (hümör aköz bulanıklığı-“flare”) ve semi-kantitatif olarak (ön kamara hücresi) yapılmaktadır. 2005 yılında bu skorlama sistemleri standardize edilmeye çalışılmış ancak 1950’lerden beri kullanılan skorlama sistemlerine önemli bir yenilik getirilmemiştir (18). Oysa 1990’lı yıllardan beri kullanıma sunulmuş olan laser flare fotometre cihazı ile objektif, kantitatif ve tekrarlanabilir nitelikte ölçüm yaparak hümör aköz protein içeriği saptanabilmekte, yani flare ölçümü yapılabilmektedir (19). Glokom takibinde tonometre ile göz içi basıncı ölçümü ile üveit takibinde laser flare fotometre ile flare ölçümü aynı değerdedir. Bu parametreler, glokom veya üveit hastalarının takibinde kullandığımız tek parametre değildir ama takibin vazgeçilmez parametresidir. Flare ölçümü hem akut hem de kronik üveitlerde tedavinin monitorizasyonu için gereklidir. Sadece ön üveitlerde değil, arka üveitlerde de flare ölçümü anlamlı değişiklikler göstermektedir. Behçet hastalarında ön kamara flare değeri ile flöresein anjiyografik kaçak arasında korelasyon mevcuttur ve subklinik yüksek flare olan hastalarda atak tekrarlama riski de yüksektir (20). Pediatrik üveitlerde yüksek laser flare değerleri, yeni komplikasyon gelişme riski açısından tek başına en önemli risk faktörü olarak bulunmuştur (21).

Üveitlerin tanı ve takibinde kullanıma giren diğer majör teknik indosiyanin yeşili anjiyografidir (İSYA). Koroidi tutan inflamasyon hiçbir oftalmoskopik veya flöresein anjiyografik bulgu vermeyebilir veya bu yöntemlerle saptanabilenden çok daha yoğun olabilir. Koroidal inflamasyonun tam değerlendirilmesi için İSYA görüntüleme şarttır. Özellikle multipl geçici beyaz nokta sendromu “multiple evanescent white dot syndrome (MEWDS)” ve birdshot koriyoretinopati tanısında İSYA vazgeçilmez görüntüleme yöntemidir. Diğer koriyokapillaritler (akut posterior multifokal plakoid pigment epiteliyopati, serpijinöz koroidit), diffuz koroiditler (Vogt-Koyanagi-Harada hastalığı) ve koroidin granülomatoz infiltrasyonlarının (oküler sarkoidoz) tanı ve takibinde İSYA kullanılmaktadır (22,23).

Optik koherens tomografi (OKT) tekniğinin kullanıma girmesi ile de üveitlerin en sık komplikasyonu olan makula ödeminin tanı ve takibinde önemli bir gelişme kaydedilmiştir. Ayrıca tüm diğer makulopatilerin, makulayı tutan inflamatuar lezyonların ve üveite sekonder koroid neovaskülarizasyonlarının değerlendirilmesinde ek bir görüntüleme yöntemi olarak OKT yaygın kullanım alanı bulmuştur.

Yeni Tedavi Yöntemleri

Üveitlerin lokal tedavisinde retrobulber, subtenon ve peribulber steroid enjeksiyonları yıllardır uygulanmaktaydı. Lokal tedavide en önemli gelişme intravitreal triamsinolon asetonid enjeksiyonlarının uygulanmaya başlanmasıdır. Bu yöntemle çok hızlı ve güçlü bir etki elde edilmekle birlikte, etki süresi birkaç ayla sınırlı olup, katarakt ve glokom riski üveit hastalarında yüksektir (24,25). Çok daha uzun etki süresine sahip olan intraoküler steroid implantlar sistemik tedavi verilemeyen hastalarda tek seçenek gibi görünmekle birlikte, pahalı olmaları, ruhsatlı kullanıma henüz girmemeleri ve cerrahi gerektiren katarakt ve glokom riskinin yüksek olması nedeniyle kullanımı kısıtlıdır (26).

Üveit tedavisinde asıl önemli gelişme biyolojik ajanların, yani sitokinlerin ve pro-inflamatuar molekülleri hedefleyen monoklonal antikorların geliştirilmiş ve kullanıma girmiş olmasıdır (27). Alfa interferonlar özellikle konvansiyonel immunsupresif tedaviye dirençli Behçet hastalarında %90 civarında başarılı sonuçlar alınmasını sağlayarak Behçet üveiti tedavisinde yeni bir dönemi başlatmıştır (28,29). Anti-TNF alfa monoklonal antikorların (infliksimab ve adalimumab) kullanıma girmesi ile diğer ajanlara dirençli Behçet ve Behçet dışı üveit olgularını tedavi etmek mümkün olabilmektedir (30-40). Ruhsat dışı ve pahalı olmaları ve potansiyel yan etkileri nedeniyle bu ajanlar günümüzde üveit olgularında son tedavi seçeneği olarak kullanılmaktadır.

İnflamasyonun patogenezinde yeni yolaklar ve moleküller bulundukça, bu yolaklarda rol alan hücre ve molekülleri hedefleyen yeni biyolojik ajanlar geliştirilmektedir. Örneğin, yeni tanımlanan ve psöriasis, romatoid artrit, inflamatuar barsak hastalığı, multipl skleroz gibi pek çok immunolojik hastalığın patogenezinde rol oynadığı gösterilen bir T hücre alt grubuna ait proinflamatuar IL-17 sitokinine karşı geliştirilen bir monoklonal antikor ile çalışmalar sürmektedir. Türkiye’de ve dünyada pek çok merkezi kapsayan çok merkezli plasebo kontrollü iki çalışmada Behçet ve Behçet dışı üveitlerde bu ajanın etkisi araştırılmaktadır.

Üveit komplikasyonlarının tedavisinde önemli bir gelişme anti-VEGF ajanlarla alınan başarılı sonuçlardır. Retinal neovaskülarizasyonlar, koroid neovaskülarizasyonları, neovasküler glokom üveit hastalarında sık olmamakla birlikte, tedavisi zor ve ciddi komplikasyonlardır. Anti-VEGF ajanların kullanımı üveit hastalarının bu komplikasyonlarla görme kaybı riskini azaltmıştır (41-47). Dirençli kistoid makula ödemi tedavisinde de yine anti-VEGF denenebilmektedir (48-50).

Sonuç olarak, üveit konusunda klinik uygulamalarımız hızla değişmektedir. Tanı, takip ve tedavi konusundaki yeniliklerin bir kısmı (örneğin, OKT kullanımı, biyolojik ajanlarla tedavi) hızla yaygın uygulama alanı bulurken, diğer bazı uygulamalara yaklaşım daha konservatif olmuştur. Mevcut teknolojilerden optimum yararlanıldığının söylenebilmesi için İSYA’nin üveit hastalarında rutin görüntüleme yöntemleri içinde yer alması, laser flare fotometre ile flare takibinin tüm üveit kliniklerinde uygulanması, PCR analizini klinikte rutin uygulama haline getirebilecek laboratuar olanaklarının yaygınlaşması gerekir.